治疗结果和抗性标记中确定三阴性乳腺癌

贝勒医学院的研究人员和麻省理工和哈佛大学和临床医生在圣路易斯华盛顿大学已经确定了生物标记三阴乳腺癌(TNBC)与抗化疗治疗。这项研究发表在《华尔街日报》癌症的发现并由国家癌症研究所的临床肿瘤蛋白质组学分析的财团(CPTAC)。

“TNBC是最难治疗的乳腺癌,与标准治疗往往需要多种化疗药物,不幸的是未能治愈病人,“说第一次和共同通讯作者米纳克希Anurag博士的医学助理教授莱斯特和苏史密斯乳房中心贝勒。“当务之急是我们开发的方法来预测响应,因此只有有效的治疗方法。此外,患者对标准药物不需要全新的治疗方法。发现治疗的选择将取决于新的深入了解TNBC出现。”

研究小组使用了一个创新的分析方法称为“微尺度proteogenomics”之前,他们开发出了(Satpathy还et al, 2020年)来分析肿瘤活检取自TNBC患者治疗前与卡铂和紫杉醇化疗结合。数据从标准DNA和RNA测序方法与质量综合spectrometry-based蛋白质组学和phosphoproteomic分析获得更完整的分子的画像treatment-responsive与难治性肿瘤。

“预处理活检独特的蛋白质组学分析显示与抵抗治疗相关的代谢途径,包括脂肪酸代谢、“Anurag说,贝勒的成员丹邓肯L综合癌症中心。当团队认为蛋白质组学和基因表达数据一起,他们观察到对化疗的敏感性,更高的DNA修复签名,干扰素γ信号和免疫检查点组件。这些数据表明multi-omics预测化疗反应是触手可及。

团队分析然后进行分析治疗反应,染色体缺失或增加和整合在mRNA和蛋白表达增加或减少。这个领导团队确定删除19号染色体上,坐落在一个地区称为19 q13.31-33与抵抗化疗治疗。数以百计的基因删除在这个位置,DNA连接酶基因的表达LIG1是大多持续抑制基因mRNA和蛋白水平。在模型系统,和其他TNBC的数据集,损失的表达和/或删除LIG1与选择性卡铂电阻和临床疗效不佳。

”LIG1损失还在其他癌症与不良预后相关,表明这个删除有更广泛的临床意义,”Anurag说。研究人员目前正在对临床化验确认LIG1损失可以安全地用于直接在TNBC卡铂化疗。

马修·艾利斯博士McNair学者贝勒和莱斯特和苏主任史密斯乳房中心这个研究的时候,和史蒂夫·卡尔博士蛋白质组学平台的高级主管和一个研究所的科学家广泛,谁一起策划分析,说,“这显然开创性的研究揭示了权力相结合的微尺度proteogenomic与仔细的临床研究分析产生癌症的本质的新见解。”

LIG1是一个关键组成部分,后随链DNA合成连接冈崎片段(小的DNA片段,必须连接到完成合成反应)。有趣的是,落后的基因DNA聚合酶POLD1经常co-deleted与LIG1,表明multigenic机制是在玩。后随链合成组件通常被认为是细胞生存的要素,但是减少这些酶的水平是与多种癌症类型标记染色体不稳定性和选择性TNBC卡铂电阻。机械的研究正在进行中,以确定如何基因组不稳定和肿瘤LIG1删除可以更有效地治疗。

“这是一个令人兴奋的结果证明这是一个非常病人之间的密切合作,肿瘤护理团队和实验室的科学家。在我们看来,proteogenomic分析应常规临床试验发现临床上有用的生物标志物,新生物的洞察力和治疗性假说,”说博士Shankha Satpathy还是这项研究的共同通讯作者,资深组长在蛋白质组学平台和广泛。

参考:Anurag M, Jaehnig EJ,克鲁格K, et al . Proteogenomic标记三阴性乳腺癌的化疗抵抗和反应。癌症越是加大。2022:cd - 22 - 0200。doi:2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 22 - 0200

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