表观遗传学工具箱里的麻烦?

20年前，在人类基因组首次测序之后，遗传学家开始进行大规模的全基因组关联研究，以确定与人类疾病相关的基因组区域。

除了DNA序列，另一个稳定水平的分子信息——发育过程中建立的表观遗传修饰——可以影响一个人患病的风险。十多年来，科学家们一直在研究这些表观遗传修饰，以测试与疾病的关系。如今，已经发表了1000多项这样的表观基因组范围关联研究。

现在，在杂志上发表的一项研究中基因组生物学由贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员领导的一个团队揭示，这些研究的主力商业工具实际上并不适合人群表观遗传学。

“很多人都知道每个人都有一个独特的DNA序列或基因组。不太为人所知的是，身体中的每个细胞同样有一个独特的分子个性水平，称为其表观基因组，”共同通讯作者说罗伯特·a·沃特兰博士，教授儿科-贝勒营养中心美国农业部/农业研究所儿童营养研究中心．

表观基因组——意思是“在基因组之上”——是DNA上的分子标记系统，它告诉身体的不同细胞在这种细胞类型中打开或关闭哪些基因。“人与人之间的表观遗传差异会影响他们患病的风险，”贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的成员沃特兰说。

为了寻找这种差异，表观遗传学家研究DNA甲基化，它发生在被称为CpG位点的特定位置。DNA甲基化人群研究的标准工具是一个商业阵列，可以分析分布在整个基因组中的数十万个CpG位点。

在过去的15年里沃特兰实验室和同事们专注于一组不同的CpG位点:这些位点上的DNA甲基化在人与人之间有很大差异，但在每个人的不同组织中是一致的。他们推断，这些位点对人口研究最有用，因为血液样本中的DNA可以用来研究大脑或心脏等内部器官疾病的表观遗传原因。

Waterland说:“三年前，我们在人类基因组中报告了近10,000个这样的区域(命名为corsiv，表示系统性个体间变异的相关区域)，并提出研究它们可能是揭示疾病表观遗传原因的新方法。”

作为迈向这一目标的一步，目前的研究调查了corsiv的DNA甲基化是如何受遗传影响的。遗传变异与特定CpG位点的甲基化之间的相关性被称为甲基化数量性状位点(mQTL)。已经报道了200多项关于人类mQTL的研究，几乎全部使用商业甲基化阵列。

该团队开发了一种靶向corsiv的方法，并研究了它们在近200个个体的多个组织的DNA样本中的甲基化。当他们将结果与之前规模最大的研究进行比较时，“我们的发现有点令人震惊，”Waterland实验室的数据分析师、第一作者查图拉·j·古纳西卡拉(Chathura J. Gunasekara)博士说。“与之前最强大的包括33000人的研究相比，我们专注于corsiv的小得多的研究发现了72倍多的mQTL。”

为了解释这一惊人的发现，研究小组发现，在商用甲基化阵列上，大约95%的CpG位点在人与人之间没有显示出明显的甲基化差异。个体间变异，即科学家所说的方差，是统计关联的基础。如果没有总体方差，就不可能检测到mQTL。

这一发现也将震惊表观遗传流行病学领域。“群体方差不仅对mQTL检测至关重要，而且对检测DNA甲基化与疾病风险之间的关联也至关重要，”共同通讯作者说Cristian Coarfa博士，副教授分子与细胞生物学在丹·邓肯综合癌症中心和精密环境健康中心贝勒。“与该领域一直在做的事情相比，我们预计专注于corsiv将使表观基因组范围的关联研究强大70倍左右。”

事实上，corsiv已经与多种健康结果相关，包括甲状腺功能、认知、腭裂、精神分裂症、儿童肥胖和自闭症谱系障碍。

沃特兰说:“就好像在过去10年里进行了大规模、非常昂贵的捕鱼考察，但每个人都在错误的地方捕鱼。”“我们希望我们开发的新工具将加速理解疾病的表观遗传因果关系的进展。”

参考:郭南卡拉，马凯，史考特，等。人的系统性个体间表观遗传变异与转座因子有关，并受到强烈的遗传控制。基因组生物学．24(1): 2023; 2。doi:10.1186 / s13059 - 022 - 02827 - 3．

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