肿瘤免疫治疗的反应可能是“Hard-To-Lose”预测的突变

癌症专家已经尝试,有时失败,使用总数突变的肿瘤,称为肿瘤突变负担(三甲),预测患者对免疫治疗的反应。现在,研究人员约翰·霍普金斯Kimmel癌症中心和它的彭博社~ Kimmel癌症免疫疗法发现突变在整个三甲的子集,称为“持久的突变,”编辑不太可能是癌症的发展,呈现不断可见肿瘤免疫系统,诱发他们应对免疫疗法。

这持久的突变负载可能有助于临床医生更准确地选择病人进行新颖的免疫疗法的临床试验或预测病人的临床结果与免疫检查点封锁——一种免疫疗法。

的描述工作发表在1月26日自然医学。

”有很多的挫折在试图使用肿瘤突变负担普遍预测生物标志物在癌症免疫疗法的反应,“高级研究报告的作者说Valsamo Anagnostou,医学博士博士。肿瘤学副教授约翰霍普金斯,胸肿瘤biorepository主任,也是约翰·霍普金斯大学的分子肿瘤董事会和肺癌精密医学卓越中心。“因此,必须找出最突变在整个三甲的生物学意义的子集。我们的研究表明,这种突变驻留在非整倍体区域(额外的地区或丢失的遗传物质)的基因组。”

免疫检查点的免疫系统的自然关开关用来引发免疫反应需要时,工作完成后把它关掉。癌细胞利用这种机制,关闭针对肿瘤细胞免疫反应。检查点封锁是一种免疫疗法,使用药物或药物组合块开关,对免疫细胞释放优惠,这样他们可以对抗癌症。

调查人员的工作假说是,并不是所有的突变在整个三甲携带相同的重量,而不是指出一个子集的突变可能是更重要的关于保持可见肿瘤免疫系统和更有可能是肿瘤免疫的关键驱动控制免疫疗法的上下文中,Anagnostou说。

一般来说,生物体内的每一个细胞都包含两个每一个染色体的拷贝。但癌症基因组非整倍体,这意味着可能会有一个副本的染色体或其他癌细胞的多个副本。研究人员推测,居住在这些基因突变区域可能主要保留随着肿瘤的发展和演变。在基因组中与一个副本区域,消除复制可能致命的癌症细胞,而在突变出现在多个副本的情况下,它是不可能的,所有可以被单个染色体缺失,Anagnostou解释道。

“这些“固执”,或持续,总是在癌细胞突变,这些突变可能使癌细胞不断可见免疫系统,”她说。“如果癌症细胞被免疫系统视为外国的东西,然后有一个抗肿瘤免疫反应。在免疫治疗的情况下,这种反应增强,免疫系统继续消除癌细胞窝藏这些持久的基因突变。”

Anagnostou和同事进行一些调查到达这些发现。

“我们进行分析来确定持久突变的景观在9000多个肿瘤在31日肿瘤类型的癌症基因组图谱,”该研究的第一作者说Noushin Niknafs,博士,研究员约翰·霍普金斯Kimmel癌症中心。“在研究不同的持久的突变是如何整体三甲相比,我们发现重分类TMB-high /低的利率持续变异装入高端/低肿瘤53%个体肿瘤类型,和重分类中值33%的速度在肿瘤类型。”

调查人员评估区域的基因组与单个副本每细胞,每个细胞和两份,发现突变的速率损失较低的地区有一个副本两份,支持单一副本的突变区域很难消除。持久突变的分布也不同与整体三甲相比,肿瘤的三甲与持久的突变负载并不总是一致的。此外,在每个肿瘤类型,研究小组观察到微分分类基于持久突变的肿瘤相比,总体三甲。

研究人员还研究了持续的突变负载和三甲之间的关系,使用数据从7发表immune-checkpoint封锁治疗患者群跨三个肿瘤类型:黑色素瘤,nonsmall细胞肺癌和间皮瘤,共计485例。他们也看着这些特性在新测序的39名患者人乳头瘤病毒(HPV)负面的头部和颈部癌症接受免疫疗法。再次,研究小组发现,总体三甲和持久的负担不同的癌症突变分析。有高的肿瘤总体三甲持久的一个小子集突变,反之,有肿瘤低整体三甲但更高分数的持久的突变。

在进一步的分析中,科学家评估是否持久突变负载更高(pTMB)与临床结果之间以前未经治疗的肿瘤患者癌症基因组图谱。他们发现一个重要的协会与延长总生存期肺鳞状细胞癌、黑色素瘤和子宫癌症而不是其他类型的癌症研究。

研究人员推测,肿瘤高pTMB会最明显的免疫系统,因此,将暴露于免疫治疗后回归。他们评估潜在的pTMB multicopy和单份突变预测反应免疫检查点封锁在542例黑色素瘤,nonsmall细胞肺癌、间皮瘤和头颈癌,发现肿瘤pTMB获得更高的利率高的免疫疗法的治疗反应,而三甲,loss-prone突变的数量,或肿瘤非整倍性,最佳杰出的肿瘤反应从那些没有回应。此外,在比较免疫治疗前肿瘤样本和获得性耐药的时候,团队观测到超过60倍低概率的损失持续突变。持久突变负载显示有前途的性能预测免疫疗法反应pTMB计算从有针对性的下一代测序时,这是测试模式通常用于临床实践。

这些发现进一步支持的临床效用持久突变。未来的步骤包括额外的大规模的验证研究结果以及前瞻性分析评估的作用持久突变负载选择病人对癌症免疫疗法。

参考:Niknafs N,巴兰,樱桃C, et al。持久突变负担驱动器持续的抗肿瘤免疫反应。Nat地中海。2023年。doi:10.1038 / s41591 - 022 - 02163 - w

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