“镊子”解开化疗药物对DNA的影响

新康奈尔大学研究提供一个新的视角的方法常见的化疗剂,依托泊苷、摊位和毒药的基本酶,使癌细胞蓬勃发展。

结果,从实验室的米歇尔•王,詹姆斯·吉尔伯特白特聘教授物理科学和霍华德休斯医学研究所的研究员在艺术与科学学院,将推动一系列肿瘤抑制剂的研究。技术开发的集团还将使建立敏感的筛查工具识别药物机制可以改善病人的治疗。

该集团的纸。”依托泊苷促进DNA拓扑异构酶ⅱ循环陷阱和障碍的形成”1月30日发表在《自然化学生物学。位联席作者研究专家东勒和博士后研究员宋美龄吴。

40年来,依托泊苷一直是一个值得信赖的化疗治疗各种癌症。依托泊苷成功通过瞄准IIA真核拓扑异构酶,酶-也被称为威尼斯平底渔船IIs,使癌细胞的复制。

中心的复制过程是漫长的,纠缠的,螺旋的新DNA。为了癌症扩散,这些链需要解决,由电机旋转和复制的蛋白质。威尼斯平底渔船IIs非常适合这份工作。他们执行一种精致的绳子技巧,放松超螺旋DNA通过削减它,很快另一个DNA链穿过它的中间,然后重新连接切断DNA。所有这些都没有破坏DNA微妙的基因结构——一个令人难以置信的,和令人难以置信的快,壮举的生物学现象,发生在身体每天约3000亿次。

依托泊苷的伟大美德是它可以稳定DNA双链断裂之前任何连接,从而阻止癌细胞复制。然而,如何依托泊苷的复杂性与DNA相互作用的结构仍不清楚。

“我们通常问:什么是最好的学习方法发生在DNA分子机械吗?”小王说。“为了理解这些酶是如何工作的,我们想模仿可能发生在细胞中。电动机在DNA或蛋白质提取DNA上施加一个力。所以我们说,好吧,我们可以施加一个力,看看会发生什么。”

王的实验室使用三种不同的单分子操纵技术观察依托泊苷的影响在三个威尼斯平底渔船IIs,由合作者提供由约翰霍普金斯大学的詹姆士·伯杰教授:酵母拓扑异构酶II,人类拓扑异构酶IIα和β拓扑异构酶II。

“DNA拓扑,在概念上和在扭转力学性能方面,真的很难让人理解,”王说。“很少有研究它的方法。但我们正好有合适的工具。和我们有正确的工具的原因是在过去的20年里,我们一直致力于开发它们。这些工具和在正确的时间这个问题正好收敛。”

首先,研究人员利用光镊DNA拉伸成各种配置,演示如何依托泊苷契约,发布和减免,并创建DNA循环。这种loop-trapping行为让所有人惊讶,因为它揭示了一个新的依托泊苷的影响,并非之前所知。这意味着依托泊苷能够促进威尼斯平底渔船二世大大改变DNA结构和拓扑体内。

然后该团队使用光学镊子解压缩双链DNA为两个单股高分辨率的蛋白质与DNA相互作用的映射,所以模仿汽车切除结合蛋白质。研究结果表明,依托泊苷可能威尼斯平底渔船II转化为强烈的dna的加工机械方面取得路障。

第三次技术是一个版本的磁性镊子他们扭曲的DNA与威尼斯平底渔船II,看着威尼斯平底渔船II放松DNA在以稳定的速度。当他们加入了依托泊苷时,他们发现化学交错这种模式,引入停顿的捕获与超螺旋循环。

通过捕获依托泊苷不同方法增强了这些行动和干扰威尼斯平底渔船II函数,研究人员现在有一个定量描述系统如何其他拓扑异构酶药物的行为。

“我认为这给了我们一套工具,允许我们学习许多不同种类的拓扑异构酶和其他种类的药物非常全面,”王说。“我们所做的一切模仿体内会发生什么。我们只做机械控制的方式。这就是为什么它是如此强大。”

参考:TT,吴米,李JH, et al。依托泊苷促进DNA拓扑异构酶2循环陷阱和障碍的形成。Nat,化学。医学杂志。2023年。doi:10.1038 / s41589 - 022 - 01235 - 9。

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