两种候选药物可能减缓干性老年性黄斑变性

利用干细胞衍生的模型，研究人员已经确定了两种可能减缓干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的候选药物，AMD是失明的主要原因，目前尚无治疗方法。来自美国国立卫生研究院下属的国家眼科研究所(NEI)的科学家们今天在《科学》杂志上发表了他们的研究结果自然通讯。

“这种干细胞衍生的干性AMD模型改变了游戏规则。NEI主任Michael F. Chiang医学博士说:“科学家们一直在努力解开这种令人难以置信的复杂疾病，这个模型对于理解AMD的原因和发现新的治疗方法是非常宝贵的。”

这是第一批研究表明，有可能开发出一种基于培养皿的模型来复制复杂疾病的特征(表型)，而不是由单一突变引起的疾病。AMD的病因包括遗传因素、衰老和与行为相关的风险因素，如吸烟和饮食，这些因素尚未被理解。

研究人员使用该模型来筛选药物，看看它们是否可以减缓或阻止疾病的进展。两种药物阻止了模型的关键表型:视网膜中富含脂质的积聚和视网膜色素上皮(RPE)细胞的萎缩。RPE是一层组织，滋养视网膜的光感受器。在AMD中，RPE细胞收缩并死亡。RPE的丧失会导致光感受器的死亡，进而导致视力的丧失。

在NEI眼科和干细胞转化研究部主任Kapil Bharti博士和实验室工作人员、论文第一作者Ruchi Sharma博士的带领下，研究人员利用干细胞衍生的成熟RPE细胞开发了该模型。Bharti的研究小组最初使用皮肤成纤维细胞或从AMD患者捐赠的血液样本来开发细胞。在Bharti的实验室里，将成纤维细胞或血细胞编程为诱导多能干细胞(iPSC)，然后再编程为RPE细胞。

重要的是，这些发现揭示了遗传变异如何影响AMD的发展。

先前的遗传学研究表明，一些AMD患者在负责调节替代补体途径(免疫系统的关键部分)的基因中存在变异。然而，目前还不清楚基因变异是如何导致疾病的。

一种假设是，一旦替代补体途径被激活，具有这种变异的患者缺乏调节这种途径的能力，从而导致过敏毒素(一种介导炎症的蛋白质)的形成，以及其他生物功能。

为了验证这一假设，研究人员将10个ipsc衍生的RPE细胞系暴露于来自人类血清的过敏毒素中，这些细胞系涉及不同的遗传变异。他们预测，这种应激挑战将替代在AMD患者眼睛中观察到的年龄诱导的替代补体途径的增加。

暴露于活化的人血清的ipsc衍生的RPE出现了关键的疾病表型:形成囊肿和RPE萎缩，这与疾病晚期相关。虽然在研究中使用的所有10种类型的ipsc衍生的RPE细胞中都出现了疾病进展的迹象，但与那些具有低风险变体的患者相比，在替代补体途径中具有高风险变体的ipsc衍生的RPE细胞中，疾病进展的迹象更糟，这为研究人员提供了一种识别基因型对疾病特征的特定影响的方法。

使用该模型，他们从药理学试剂库中筛选了1200多种药物，这些药物已经在一系列其他条件下进行了测试。

筛选标记了两种抑制RPE萎缩和drusen形成的药物:一种被称为氨基己酸的蛋白酶抑制剂，它可能直接阻断细胞外的补体途径;另一种药物(L745)，通过使多巴胺途径失活，间接阻止细胞内补体诱导的炎症。

Bharti说，在这两种药物中，L745看起来最有前途，在生物学上也很有趣。这种药物由默克公司(Merck & Co.)开发，最初用于治疗精神分裂症。

作为当前工作的延伸，Bharti实验室帮助从NEI支持的大型临床研究参与者中生成iPSCsAREDS2。

“我们增加了65条ipsc衍生的RPE线，现在它们正在与研究社区共享，为AMD的研究创建模型，”Bharti说。“这篇论文为开发这种模型提供了一个框架，因此对AMD研究社区具有广泛的影响。”

AREDS2 ipsc衍生的RPE细胞可通过纽约干细胞基金会管理的存储库获得。欲了解更多信息，请访问他们的网站。

参考:Sharma R, George A, Nimmagadda M，等。上皮表型恢复药物在iPSC模型中抑制黄斑变性表型。Nat Commun。2021; 12(1): 7293。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 27488 - x

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