买一送一细菌毒性因子

我们都见过的头条新闻。“男人发现脱落强毒株的小儿麻痹症”;“致命的流感病毒在欧洲的经济”;"当地美国人曾经见过的最致命的大肠杆菌DNA序列包含从瘟疫细菌。”

我们大多数人“恶毒”的意思是“咄咄逼人”,或仅仅是“坏”,而是一个微生物学家,它有一个更具体的意义。致命的细菌菌株的生产“毒力因素,”小分子和蛋白质,转化为一种良性细菌病原体。

他们之间的区别大肠杆菌有帮助我们的肠道微生物组的成员和大肠杆菌O157: H7负责疫情玩偶盒。

毒性因素允许细菌逃避人体免疫系统,感染组织和细胞,体内建立了他们的立脚点。没有他们,细菌会迅速通过免疫系统,无法建立一个感染。

蒂姆•Wencewicz博士,助理化学教授在圣路易斯华盛顿大学艺术与科学,认为我们应该寻找代理商,阻止毒力因素而不是继续搜索的直接杀死细菌。在他的视野,antivirulence抗生素将取代未杀菌的。

“我们必须找到分子杀死细菌对抗细菌感染,”他问道。“这真的是我们要做什么?”

传统抗生素随身携带自己的毁灭的种子,他说。广谱抗生素的剂量往往给患者在临床医学巨大的选择压力适用于细菌社区,创建丰富的耐药菌株通过消除所有敏感的机会。bet188真人

“Antivirulence抗生素应用更少的选择压力,“Wencewicz说。“如果你把细菌在试管antivirulence抗生素,细菌将会增长,好像没有抗生素。但是如果你治疗人体的细菌,抑制细菌生长。antivirulence抗生素像一个传统的抑菌抗生素,抑制病原体的增长,直到免疫系统识别和清除。

“我们可以给anti-virulence抗生素具有健康免疫系统的人,他能够清晰的感染这种援助,”他说,“与传统抗生素结合antivirulence疗法与免疫系统的人,那些真正需要他们。”

Wencewicz和三年级化学研究生贾斯汀•夏皮罗描述一个可能的药物目标:一个iron-seeking分子由细菌分泌的鲍曼不动杆菌。现在的复杂的生物化学毒性因子被更好的理解,他们计划开始寻找代理商,阻断其合成或活动。

了解你的敌人

细菌Wencewicz研究演示了如何快速和非常传统的抗生素可以失败。

a . baumannii有时被称为“Iraqibacter”,成为战场上的病原体在中东地区的战争。“人们会受伤,去医院一个开放的伤口和得到一个Actinetobacter感染,”Wencewicz说。“医生试图用每种药物治疗这些感染在处置他们发现他们对几乎每一个FDA批准抗生素。什么工作对这些感染。”

抗药细菌的迅速蔓延全球,泄露出医院到社区。bet188真人

a . baumannii是一个糟糕的病原体不是因为这原因,金黄色葡萄球菌引起的感染人数更多,但因为它的特点是耐多药。

一种革兰氏阴性细菌,它有一个双细胞壁,所以本质上是对大多数抗生素类。“就这一事实是革兰氏阴性桌子扔出许多抗生素能抑制葡萄球菌,革兰氏阳性,“Wencewicz说。

“所以你从一组较小的抗生素,但a . baumannii往往对那些因为他们交换抗性基因,“Wencewicz说。压力导致爆发于2008年在中国进行“大规模”质粒,或移动DNA元素,包括45抗性基因,他说。

如果病人有抗a baumannii,标准的护理是降低多粘菌素,化合物开发了在1950年代,在1950年代被抛弃,因为他们是如此对肾脏有毒,他说。现在,对多粘菌素耐药菌株被发现在医院。

“鉴于病原体的速度对杀菌抗生素接管当我们选择用广谱抗生素,我们应该设计下一代药物与细菌进化,”他说。

饥饿的出来

一类常见的许多病原体是含铁细胞毒性因素,小分子的工作是寻找铁环境中,环绕它,把它带回细菌细胞。

“当你被感染,你的身体的第一反应是饿死了入侵者。你隐藏所有营养物质:你冲氨基酸进入肾脏,流失营养的血液供应,”Wencewicz说。

这是一个特别有效的策略在铁,因为铁供应不足。血液中的铁的浓度可以10 - 24摩尔(一个yoctomole约一个铁原子每1.6公升的血液)。生物需要大约10 - 6摩尔浓度的铁(微克分子)为了生存,Wencewicz说。

“细菌必须打击这个巨大的浓度梯度以获取足够的铁扩散,”他说。

a . baumannii使三个含铁细胞协同工作来创建一个feed的梯度的铁螯合金属细菌细胞。但在这个研究他关注acetintobactin含铁细胞中发现的每一个临床孤立baumannii。

一条鱼病原体提供了线索

acinetobactin的结构是在1994年发表的,到2009年,科学家们发现,它是由重排(异构化)的前体分子称为pre-acinetobactin。

Wencewicz知道鱼病原弧菌作出类似的化合物,称为pre-anguibactin,但pre-anguibactin锁定在“前”的形式,不使异构化。所以在这种情况下,似乎“前”的形式是一种功能性含铁细胞。

他想知道哪个acinetobactin是真正的含铁细胞的两种形式:pre-acinetobactin, acinetobactin -或两者兼而有之。

他也知道从文学,a . baumannii可以成功在一个广泛的小灵通,但感染的大多数网站是酸性的。事实上,

a . baumannii可以诱发乳酸酸中毒通过降低周围的pH值将葡萄糖转化为乳酸和酸分泌。

所以作为第一步他的实验室测量pre-acinobactin的异构化在pH值的范围从5.5到8.0(大致的酸碱胆战心惊的小苏打)。

“我们发现pre-acinetobacin是稳定的微酸性pH值5,但在更基本的pH值为8,acnetobactin迅速异构化,“Wencewicz说。

为什么这是含铁细胞pH敏感吗?“假如a baumannii在微酸性伤口,“Wencewicz说,“但耗尽资源。获得更多的营养物质进入血液,但血液pH值7.4不是5。当细菌的pH值的环境发生变化时,acinetobactin pre-acinetobactin转换,性能更好的新博士”

简而言之,a . baumannii已经买一送一的含铁细胞从一种形式转换到另一个是由pH值的变化。

Wencewicz说,这一战略回报,因为含铁细胞新陈代谢昂贵。如果细菌能使一个可转换分子,他们没有建立和维护两个独立的路径有两个含铁细胞。

“我们认为这可能是一个总体战略,”他说,“因为有其他类的含铁细胞异构化。

“现在我们知道这含铁细胞是如何工作的,我们可以适当的框架技术来阻止它,”他说。“例如,我们可能会附加一些笨重的含铁细胞,因此当它码头bacertium的受体,插头,防止含铁细胞内运送铁。”

Wencewicz不低估了巨大的潜在的药物目标之间的距离和安全有效的临床药物。

但鉴于细菌的快速进化,他觉得我们不应该将寻找新的杀菌成分,将每一块石头一样脆弱的那些已经失败了。相反,我们应该寻找抗生素,如果不是evolution-free,至少应用更少的选择性压力细菌社区发展阻力。bet188真人