发现细胞内药物集中如何帮助雕刻药物设计

水里的一个细胞,复杂的过程发生在小功能被称为细胞器的小隔间里。能源生产线粒体细胞器,是镶褶边的高尔基体,这有助于运输细胞材料。这两个隔间都受薄的膜。

但在过去的几年中,怀特黑德研究所和其他地方的研究已经表明,还有其他细胞细胞器在一起没有膜。这些细胞器,叫做冷凝物,微小液滴在混乱中保持一定的蛋白质紧密的细胞,使复杂的函数内发生。“我们知道约20种冷凝单元中到目前为止,”艾萨克·克莱恩说,理查德·怀特黑德研究所的年轻的实验室的博士后和dana - farber癌症研究所的肿瘤学家。

现在,在在《科学》杂志上发表的一篇论文克莱恩和安Boija 6月19日,另一个在年轻的实验室博士后,显示小分子的机制,包括抗癌药物,都集中在这些细胞液滴——这一发现可能会对新的癌症疗法的发展。如果研究人员可以调整寻找化学尤其是集中在一种滴,它可能有一个积极的影响药物的输出效率。“我们认为,或许这是一个大道,我们可以改善癌症治疗和发现新的,”克莱恩说。

“这[研究]是一个革命性的新方法观察组织细胞内,”菲利普说,麻省理工学院教授科赫研究所综合癌症研究和该研究的合著者。“细胞不是小池的汤,都混在一起。他们实际上是高度组织、区划单位和组织是重要的功能和疾病。我们刚刚开始明白,这篇论文是一个很重要的步骤,使用这种见解,了解潜在治疗疾病不同。”

冷凝物和药物输送

探讨不同属性细胞核内的冷凝物影响的癌症药物,Boija和克莱因选定的几个例子冷凝物来研究。这些包括拼接斑点,存储细胞RNA拼接所需材料,核仁,核糖体形成,一种新的液滴年轻的实验室在2018年发现称为转录冷凝。这些新的固化物汇集成功所需的所有不同的蛋白质转录的基因。

研究人员创建自己的套房四个不同的荧光标记冷凝物通过添加发光的标签来标记蛋白质特定于每个液滴。例如,转录冷凝物的droplet-forming蛋白质MED1,拼接叫做SRSF2的蛋白质斑点,和核仁FIB1 NPM1。

现在,他们可以分辨单个液滴的细胞的目的,这个团队,一起拿但业灰色的帮助下,哈佛大学化学生物学家和丹娜-法伯癌症研究所,创建荧光版本的临床重要的药物。测试药物包括顺铂和米托蒽醌,两个常用抗肿瘤药物化疗。这些疗法是完美的测试对象,因为它们都位于目标蛋白质核冷凝物。

研究人员补充说,癌症药物混合物包含各种水滴(且仅滴,没有实际的药物靶点),和发现药物分类成特定的冷凝物。米托蒽醌集中在冷凝MED1, FIB1 NPM1,选择性地避免他人。顺铂,显示一个特定亲和力供MED1水滴聚集在一起。

“这些体外研究的大发现是一种药物可以集中在转录冷凝独立于它的目标,“Boija说。“我们曾经认为,药物来对地方了,因为他们的目标,但在我们的体外系统,目标是不存在的。这是真正有用的信息,它显示了药物实际上是集中在一个不同的方式比我们想象的。”

理解为什么有些药物被卷入转录冷凝物,他们筛选化学修饰染料和小组发现,许多药物的重要组成部分,导致他们的部分集中在转录冷凝物,分子的芳环结构。芳香环是稳定的,碳原子的环形分组。一些药物的芳环被认为与环堆栈MED1的氨基酸,主要集中在转录冷凝物的药物。

能够定制药物进入某些药物研发人员的冷凝是一种强大的工具。“我们发现,如果我们添加一个芳基分子,就集中在转录冷凝,“Boija说。“这是这种类型的互动很重要,当我们设计新药进入转录冷凝物,也许我们可以通过修改其结构改进现有药物。这将是非常令人兴奋的研究。”

在药物集中影响他们如何对抗癌症吗

为了让这个工具是实际有用的药物开发,研究人员必须确保在特定液滴浓度会影响药物的性能。Boija和克莱因决定测试使用顺铂,由MED1转录冷凝物所吸引,通过添加笨重的铂抗癌分子DNA链。这破坏肿瘤细胞的遗传物质。当研究人员管理顺铂不同冷凝物的混合物,在试管和细胞,药物优先改变DNA转录冷凝物内。

这可以解释为什么其他顺铂和铂药物是有效对抗这么多不同的癌症,说年轻,同时也是麻省理工学院生物学教授;致癌基因通常携带的DNA区域称为超级增强剂,它在转录非常活跃,导致非常大的转录冷凝物。“我们现在认为的原因,药物如顺铂可以工作在不同的癌症患者因为他们成为选择性地集中在致癌基因,这些大的转录冷凝发生,”他说。”的效果是基因导致的药物在每个癌症如此致命的。”

耐药性神秘,解决

冷凝行为的新见解也提供了一些在癌症研究中回答另一个问题:为什么人们成为乳腺癌药物它莫西芬的免疫。它莫西芬的作品依附于癌症细胞雌激素受体,阻止他们得到他们所需要的激素生长并最终放缓或停止新的肿瘤细胞的形成。药物是最有效的治疗疾病,减少对ER +乳腺癌复发率50%。

不幸的是,许多患者迅速产生抵抗它莫西芬,有时只要几个月后他们开始。这发生在各种各样的方式,例如,有时癌细胞会变异能够踢它莫西芬的细胞,或简单地产生雌激素受体较少的药物来绑定。其中的一种对抗形式是与生产过剩的蛋白质MED1,但是科学家们不知道为什么。

与他们的新知识和新药物的活动是如何影响集中,Boija和克莱因假说:额外的MED1可能增加液滴的大小,有效地稀释浓度的药物他莫昔芬和使它更难以绑定它的目标。当他们在实验室里测试了这个功能,研究小组发现更多MED1确实引起较大的液滴,导致低浓度的它莫西芬。

药物的新工具集设计师

能够更好地了解药物在癌症细胞的行为——他们如何集中注意力,为什么癌症可能成为抵抗,可能为药物开发提供新的工具来阿森纳工艺有效的疗法。“这项研究表明,我们应该探索我们能否设计或隔离药物集中在一个给定的冷凝,并了解现有药物主要集中在细胞,”菲尔夏普说。“我认为这是非常重要的对于药物开发,我认为[研究]会很有趣。”

参考:克莱因,et al。(2020)核冷凝物的分区的癌症疗法。科学DOI: 10.1126 / science.aaz4427

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