理解细菌之间的差异和人类核糖体可以解锁新的治疗途径

科学家们圣裘德儿童研究医院表明人类核糖体解码信使核糖核酸(mRNA) 10倍低于细菌核糖体,但这样做更准确。这项研究发表在自然使用现场的结合结构生物学方法来更好地理解核糖体是如何工作的。科学家发现人类过程减慢,将有用的信息为开发新的治疗癌症和感染。

核糖体是细胞内分子机器,负责通过解码信使rna合成蛋白质。进行机械研究细菌和人类核糖体,研究人员可以理解他们的异同来开发药物和理解疾病。许多抗生素,我们用来治疗细菌感染的药物,通过针对细菌的核糖体。在人类,改变如何准确核糖体解码信使rna与衰老和疾病,代表一个潜在的治疗干预。这让工作影响治疗的感染和癌症。

“细菌已经研究了几十年,但我们做的研究,注意机械的研究,已经对人类核糖体失踪,“说通讯作者斯科特·布兰查德博士,圣裘德 部门结构生物学。“我们人类核糖体非常感兴趣,因为这些都是需要有针对性的寻找新的治疗癌症和病毒感染如COVID”。

解决革命

核糖体解码mRNA使用一种称为aminoacyl-transfer RNA的分子(tRNA)作为衬底。解码过程包括几个不同的步骤。

研究人员部署方法,如单分子荧光共振能量转移(smFRET)和低温电子显微镜(低温电子显微镜)检查人类核糖体解码机制。单分子成像提供了研究人员的信息迅速发生的事。所以,在这种情况下,如何快速人类核糖体在解码过程中通过不同的步骤。低温电子显微镜提供了人员结构信息。所以,人类核糖体的样子或者构象(形状)在每一步。通过结合这两种方法,科学家们了解这些过程发生在人类与细菌相比速度以及潜在的结构性原因他们观察的任何差异。

“我们想知道人类核糖体多快可以阅读遗传密码,如何快速找到互补的mRNA的tRNA,“co-first作者米凯尔霍尔姆说博士,圣裘德结构生物学。“我们发现,人类核糖体的慢过程大约10倍比细菌。但这种减速增加了准确性,因为人类核糖体是已知的更准确的翻译比细菌核糖体的代码。”

具体地说,研究人员发现,人类和细菌解码mRNA,在解码过程中氨酰运动的反应途径是不同的对人类核糖体和显著放缓。这些差异源自人类核糖体结构元素和人类延长因子,eEF1A,一起负责忠实地将每个信使rna的tRNA密码子(序列)。构象变化的不同性质和时间内核糖体和eEF1A可能解释人类核糖体实现更高的解码精度。

“与我们的低温电子显微镜结构研究中,我们能够解决人类核糖体结构原子分辨率,显示出前所未有的核糖体rna和蛋白质等特性修改,离子和溶剂分子出现在人类的核糖体,“co-first作者Kundhavai Natchiar,博士,圣裘德结构生物学。“这些特征精细描述药物分子的相互作用的分子基础与人类核糖体,这对人类是必不可少的ribosome-based药物设计和发现。”

在该法案

研究人员还发现哪些步骤人类核糖体解码过程减慢。有两个步骤的过程中核糖体选择正确的tRNA:最初的选择和校对的选择。校对的选择,第二步是核糖体的第二次检查,选择合适的分子。慢一步,是10倍的人类比细菌。

想到一个体操运动员,扭曲自己变成不同的形状在垫子上,因为他们通过他们的日常工作。这类似于核糖体是如何转变成各种构象来达到不同的结果。构象的研究显示,很多体操,人类核糖体经历并不存在于细菌核糖体,因此可能与经济放缓校对的选择过程。

研究人员还发现,一些药物目标校对选择过程,不是最初的选择。因此,而不是打击人类和细菌之间的步骤相似,这些药物关注最不同的,最慢的一步。

“在结构生物学,单个快照大分子机并不总是足够解释它的功能如何,“co-first作者艾米丽说小桶,博士,圣裘德结构生物学。“通常,快照需要回答你的问题并不是最稳定的分子形式,而是它是短暂的,难以捕捉。使用smFRET和低温电子显微镜一起带来时间的维度结构生物学,它允许我们想象人类的重要过渡中间步骤解码和理解不同的机制在一个新的水平。”

参考:小桶EJ,河中沙洲M, Natchiar SK等人mRNA解码人类活动和结构不同于细菌。自然。2023年。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 05908 - w

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