了解氯胺酮对钾离子通道的行动可以帮助改善治疗抑郁症

著名麻醉用于小剂量氯胺酮作为一个政党药物,被誉为“新的希望的抑郁症“在一个时间杂志2017年的封面故事。两年后,第一个ketamine-based抗抑郁的到来——鼻喷剂esketamine由强生公司,被称赞为最令人兴奋的发展几十年来治疗情绪障碍。然而,美国食品和药物管理局仍限制了喷雾使用。主要给抑郁病人没有其他疗法的帮助下——在某种程度上,因为新药物的作用机理是不够了解,导致对其安全性的担忧。

如今,一项研究发表在神经元揭示了新的氯胺酮是如何工作的详细信息,为的发展铺平道路的安全、有效治疗抑郁症。这项研究是由雷霍沃特魏茨曼科学研究所的,以色列和马克斯普朗克研究所精神病学在慕尼黑,德国慕尼黑与亥姆霍兹中心的合作,。

尽管抑郁症是在上升在发达国家,付出沉重的代价的人类痛苦和经济损失,没有抑郁症的治疗取得重大突破自1987年批准的最著名的抗抑郁药,百忧解。与此同时,现有药物没有缓解抑郁症患者的三分之一。即使这些药物所做的工作,他们需要四到八周生效,在自杀的情况下延迟,可以是致命的。这正是兴奋的原因多在ketamine-based疗法:他们在数小时内使人感觉更好。他们的抗抑郁作用持续几天后药物本身已经从身体中清除出去。显然,这是身体对氯胺酮的反应,而不是氯胺酮本身,产生预期的效果,但这种反应的本质直到现在一直不清楚。

当科学家试图澄清氯胺酮的作用机制在先前的研究中,他们检测了其在脑组织对基因表达的影响,而不是单个脑细胞。这种方法可以错过关键的区别不同的细胞类型。然而,最近的技术进步使人们有可能以评估基因表达空前的分辨率:单细胞。这些技术被使用在新的研究中,在教授的指导下进行的。阿龙陈马克斯普朗克研究所的董事总经理前,精神病学和现任总统魏茨曼科学研究所的。

“深入了解抗抑郁药物如何工作的可能导致更好的理解抑郁症和帮助改善现有疗法”

在这项研究中,胡安-帕布鲁·洛佩兹博士领导的研究人员绘制出个体神经元基因表达在成千上万的老鼠的大脑中,给定一个剂量的氯胺酮。这些神经元属于网络传达的信号通过神经递质谷氨酸。克他命已经知道自1990年代产生的影响等作用于神经元——这与年长的抗抑郁药相比,主要影响神经元5 -羟色胺的影响。但是由于氯胺酮的影响持续长时间离开身体后,其行为不能仅仅解释为堵塞表面上的谷氨酸受体的神经元。“我们想澄清由氯胺酮的分子级联,导致其持续的抗抑郁作用,”洛佩兹说。

为此,科学家们集中在腹侧海马,一个大脑区域,在先前的研究已经与氯胺酮的抗抑郁作用。映射后的基因表达在细胞从老鼠大脑的这个区域,研究人员发现了一个族群的神经元的特征基因签名。氯胺酮增加了这些神经元基因的表达Kcnq2编码一个钾通道——也就是说,一条隧道,开辟了细胞膜,使钾离子通道。钾离子通道发挥核心作用的神经元,维护稳定和防止过度放电。在一系列复杂的分子和细胞水平实验,包括电生理、药理、行为和功能方面的研究中,科学家们证实了他们的主要发现:氯胺酮对其持久的抗抑郁效果增强Kcnq2钾离子通道的某些亚型glutamate-sensitive神经元。

“在过去,其他研究人员使用整个组织样本,这是由不同的细胞类型,所以氯胺酮对特定细胞类型的影响平均,”洛佩兹说。

研究人员然后测试氯胺酮结合一种癫痫药物的影响,retigabine,能激活钾离子通道在大脑。毒品给在一起时,氯胺酮的抗抑郁作用显著增强。“一剂retigabine足以放大和延长小鼠的氯胺酮的抗抑郁作用,”洛佩兹说。”不仅如此,给予小剂量氯胺酮产生相同的好处比往常,这可能有助于减少不必要的副作用。“因为这两种药物已经FDA的批准,向开放测试相结合的方式行动。

据世界卫生组织统计,抑郁症折磨全球近3亿人;每年有700000多人自杀。尽管数十年的研究,还有待了解抑郁症的神经机制和操纵这些机制与药物的方法。

通过揭示新的氯胺酮的作用机制,研究可以扩大使用ketamine-based药物。反过来,这可能有助于这些药物完全兑现的承诺为抑郁症提供新的希望。

“深入了解抗抑郁药物如何工作的可能导致更好的理解抑郁症和帮助改善现有的治疗方法,”陈总结。

参考:洛佩兹JP,医学博士Lucken Brivio E, et al .氯胺酮对其持续的抗抑郁作用细胞类型特异的调节通过Kcnq2。神经元。2022年。doi:10.1016 / j.neuron.2022.05.001

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