理解息肉和大肠癌同行

范德比尔特大学的研究人员发现息肉发展成为结直肠癌。这些知识可以帮助改善这种类型的癌症是如何监测和治疗。该研究发表在细胞。

结肠直肠癌源自前体息肉

研究人员创建了一个multiomic人类两种最常见的结直肠息肉的阿特拉斯-传统的腺瘤和锯齿状息肉和大肠癌同行。

先前的研究表明,传统的腺瘤积累功能突变致癌基因和肿瘤抑制基因丧失突变,导致微卫星的形成稳定(MSS)结肠直肠癌。无柄锯齿状的病灶另一方面,像hypermutated MSI-high (MSI-H)结肠直肠癌,有别于传统的腺瘤(即。、肿瘤发展不是由中断腺瘤息肉病坳APC基因)。

有了这些知识,细胞调查旨在确定和功能验证不同的起源和发展的分子过程结直肠癌。

锯齿状息肉和腺瘤具有不同的细胞起源

相对应的研究的作者之一玛莎Shrubsole博士在范德比尔特大学医学中心的流行病学研究教授详细考虑了两种类型的息肉:“传统腺瘤是最常见的结肠癌的癌前病变。大约四、五个成年人将有一个传统的腺瘤。这些息肉是突变的特征APC激活的基因 WNT通路 。他们积累其他基因的突变,我们看到一个非常高的干细胞潜力这些息肉”。

然而,Shrubsole指出,锯齿状息肉通常不具备APC突变。相反,他们的特点是表观遗传中断。研究小组报道,这些中断很可能受伤的结果,可能源自分化细胞。

Shrubsole继续说,“大约15 - 20%的患者息肉有锯齿状的息肉。一小部分这两种类型的息肉可能有潜力发展成癌症和息肉的发展起源于cancer-driving基因突变的积累。多种因素可以影响这个过程,包括生活方式、饮食和微生物群。”

结直肠息肉的恶性发展

这项研究旨在包括参与者不同的年龄、性别和种族,以确保包含在许多社会人口特征。

“参与者年龄从46到74年,包括41%的女性,59%的男性,21%的黑人,2%的亚洲,2%的西班牙裔和71%的白人参与者,”Shrubsole说。她指出,尽管研究人员还没有检测生理差异基于这些特点,研究小组打算关注这些因素与一个更大的群体的参与者。

研究人员分析了62个肿瘤组织样本使用各种技术包括单细胞转录组、基因组学和immunohistopathology。虽然这些方法提供了重要的视角在息肉致癌过程的理解,当单独使用时,它们产生的数据是有限的上下文。

罗伯特·科菲。,英格拉姆范德比尔特大学医学中心的癌症研究教授解释说,使用的组合方法”可以提供一个全面地了解,我们将如何取得重大进步在理解人类标本肿瘤发生的过程。”

他继续说道,“例如,使用单细胞转录组,我们发现发生在单个细胞表达模式识别细胞特征独特不同的息肉。我们可以利用基因组学评估突变模式是否与这些息肉和immunohistopathology观察表达的空间格局在息肉”。

microbiota-related事件映射到表观遗传改变癌细胞

研究人员观察到锯齿叶缘polyp-specific细胞转录签名涉及到损害应对微生物群。刘阐述了角色扮演的有可能损伤和初始化一个化生的级联:“工作了辛西娅·西尔斯博士在约翰霍普金斯大学也显示出微生物在小鼠mono-association锯齿状的肿瘤发生的研究很重要。微生物生物膜存在高达90%的右侧结肠直肠癌,丰富了锯齿状的肿瘤。化生细胞也很少观察到在正常结肠黏膜,但它们的数量增加的情况下的生态失调,如炎症性肠病”。

刘和他的同事们正在试图地图事件连接表观遗传改变肿瘤细胞的微生物群。

识别关键基因程序和途径

的团队发现serrated-polyp特定细胞,基因高表达不常出现在结肠。具体地说,这些细胞开始表达基因通常在上消化道和其他内胚层的器官。

这项研究的另一个相应的作者,博士。肯•刘细胞和发育生物学副教授范德比尔特大学医学中心的强调了四个基因,总结如下。

• MUC5AC一个基因相关的生产在胃上皮黏液糖蛋白,胃的坑中发现的典型结构。MUC5AC也是一个重要呼吸道粘液组成部分。
• MSLN蛋白质编码基因通常存在于间皮的鳞状上皮细胞组成的组织。
• AQP5编码一个水通道蛋白,或水通道蛋白。本机这种基因的表达存在于唾液和眼泪腺体影响水体内平衡,以及深窦的腺粘液细胞和窦的干细胞/祖细胞远端胃。
• CDX2调节肠上皮中表达多个基因的转录。作为描述Eric Fearon博士和同事,其损失造成结肠的身份。”

问题,进行监测

根据科菲“有一个问题,和监视的人被诊断出患有息肉”。监视可以是一个问题,因为有些人可能永远不会有另一个息肉,这意味着他们可能不需要频繁的监测,它有可能延迟一个监控程序。在光谱的另一端,监视可以导致一些人他们的下一次考试前罹患癌症。

“监视时间间隔根据大小、数量和几十年来息肉的组织病理学特征。的下一个前沿是更好地分类需要重复结肠镜检查现在,晚些时候或没有。这不仅是更好的为病人避免不必要的程序,但它也将有助于保护卫生系统资源,“科菲说。“我们相信,生物标志物进一步分类息肉的行为将会提高监测的关键以及通知新的治疗方法。”

作者建议,染色的存在MUC5AC和无CDX2可以极大地帮助建立一个准确的诊断怀疑无柄锯齿状息肉。反过来,这将使合适的筛查间隔确定对这些病变,与传统的腺瘤。

“单细胞转录组发现了一个有趣的基因宝库在这两个类型的肿瘤,如收购MSI-H直肠癌具备干细胞的标记,这可能是生物标志物和治疗目标,追求“科菲总结道。

参考:陈B, Scurrah CR,麦金利,ET al .微分3项目和微环境图不同的路径在人类恶性肿瘤结肠直肠息肉。细胞。184 (26):6262 2021;6280. - e26。doi:10.1016 / j.cell.2021.11.031

罗伯特•科菲玛莎Shrubsole和肯·刘说劳拉·伊丽莎白·兰斯顿管理编辑技术网络。188金宝搏备用