利用干细胞寻找药物来治疗Diamond-Blackfan贫血

波士顿儿童医院的研究人员干细胞研究项目有能力,第一次使用病人自己的细胞产生细胞类似于骨髓,然后使用它们来识别潜在的治疗血液疾病。今天出版的《科学转化医学》。

团队所谓的血祖细胞来自患者两个Diamond-Blackfan贫血(DBA),一种罕见的、严重血液疾病的骨髓不能足够的携氧红细胞。研究者们首先把一些患者的皮肤细胞转化为诱导多能干细胞(iPS)细胞。然后他们有了“诱导多能性”细胞血祖细胞,它们加载到一个高通量药物筛选系统。测试一个图书馆的1440种化学物质,研究小组发现了几个在培养皿中显示的承诺。SMER28,一种化合物能够活小鼠和斑马鱼开始大量红细胞。

这项研究是在干细胞领域一个重要的进步。“诱导多能性”细胞,理论上能够使几乎所有的细胞类型,于2006年首次在实验室里创造了从皮肤细胞治疗基因重组因子。特殊细胞所产生的“诱导多能性”细胞被用来寻找各种疾病的药物——除了血液疾病,因为技术问题得到“诱导多能性”细胞的血细胞。

”“诱导多能性”细胞很难指导时血液,”谢尔盖Doulatov说博士co-first作者琳达Vo和伊丽莎白Macari,博士学位。“这是第一次“诱导多能性”细胞识别药物已经用于治疗血液疾病。”

DBA目前使用类固醇治疗,但这些药物帮助只有约一半的病人,其中一些最终停止响应。当类固醇失败时,患者必须接受终身输血和许多病人的生活质量很差。研究人员相信SMER28或类似的化合物可以提供另一种选择。

“这是非常令人满意的医生科学家发现新的潜在治疗罕见的钻石Blackfan贫血等血液疾病,”伦纳德佐恩说,医学博士,主任波士顿儿童干细胞研究计划和共同通讯作者乔治·戴利在纸上,医学博士。“这工作演示了一个美妙的胜利,”戴利说,干细胞研究项目副主任也是哈佛医学院的院长。

使红细胞

DBA本身,patient-derived血祖细胞,在培养皿中研究,未能生成红细胞的前兆,被称为红色的细胞。也是如此,当细胞被移植到老鼠。但化学屏幕有几个“点击率”:在井含有这些化学物质,红色的细胞开始出现。

因为它的特别强烈的影响,SMER28是通过额外的测试。当用于治疗骨髓在斑马鱼和小鼠模型的DBA,动物红细胞祖细胞,进而使红细胞,扭转或稳定贫血。相同的是真正的DBA患者移植到小鼠体内的细胞。SMER28的剂量越高,产生的更多的红细胞,未发现不良影响。(正式的毒性研究尚未进行。)

绕过一个路障

以前研究人员多年来试图隔离病人的血液干细胞。他们有时会成功,但细胞是非常罕见的,不能创造足够的自我复制的研究是有用的。试图让“诱导多能性”细胞造血干细胞也失败了。

波士顿儿童人员能够规避这些问题,而不是将“诱导多能性”细胞转变为血祖细胞使用五重组因子的组合。血液与造血干细胞和祖细胞有许多属性很容易增加在培养皿中。

“药物屏幕通常是一式两份,在成千上万的井,所以你需要大量的细胞,“Doulatov说,现在华盛顿大学的实验室。“虽然血祖细胞并不是真正的干细胞,他们是多功能和红细胞刚刚好。”

SMER28已经测试了功能型一些神经退行性疾病。激活一个所谓的自噬途径回收受损细胞组件。DBA, SMER28似乎打开红色的祖细胞自噬。Doulatov计划进一步探索如何干扰红细胞生产。

佐恩和戴利已经获得国家卫生研究院资助的国家心脏,肺和血液研究所的祖细胞转化财团进一步探索几种有前景的化合物通过研究确定。

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