使用虚拟病人“代理人”来个性化癌症治疗

科学家们已经开发出一种数学模型，可以作为患者的“替代品”来评估潜在的前列腺癌治疗方法。

这项研究发表在今天的《eLife最终可以帮助临床医生在开始治疗患者之前选择最有效的药物组合，有可能改善他们的反应，避免耐药性。

研究人员使用了一种叫做布尔模型的方法，这种方法已经被用于描述复杂细胞信号传递过程的动力学。但现有的模型都是通用的，没有考虑到个体患者疾病之间的差异或他们对治疗的反应。

“我们的梦想一直是使用越来越复杂的模型和数据，直到我们可以拥有数字双胞胎，或虚拟人或替身——一种有助于为特定患者选择高度特异性或敏感性的适当临床治疗的模拟，”Arnau Montagud解释说，他当时是法国巴黎居里研究所的一名研究员，现在在西班牙巴塞罗那超级计算中心(BSC)工作。“我们想知道我们裁剪细胞信号传导布尔模型的方法是否足够准确，可以区分不同的患者，以及这些模型是否可以用作测试平台，对个性化药物治疗进行排名。”

首先，研究小组使用了来自癌症基因组图谱(TCGA)和其他数据库的数据，创建了涉及前列腺细胞信号传导的所有相关通路的网络。然后他们将其转换为一个通用的布尔模型，其中网络中的所有节点都可以被分配两个值之一- 0(失活或缺席)或1(激活或存在)。来自TCGA的488名前列腺癌患者的数据被用于创建488个患者特异性布尔模型。例如，如果患者的肿瘤在特定基因中发生了突变，这意味着网络中的节点被灭活，并赋值为0。

在建立了这些模型后，研究小组在每个病人的模型中寻找基因，这些基因在被抑制时，会阻碍癌细胞的生长或促进癌细胞的死亡。他们将这些基因缩小到现有药物的靶标范围，并进行模拟，以预测如果药物联合使用会发生什么。这使他们能够比较个别药物对每个患者的效果，并提出对特定患者或患者群体有效的特定药物。与其他患者相比，某些基因失活对某些患者的影响更大，这凸显了个性化药物治疗的机会。模拟还发现了与格里森评分衡量的患者肿瘤等级相关的模式，这表明未来有可能根据他们的评分为前列腺癌患者量身定制药物治疗。

测试这些治疗预测是否适用于患者需要临床试验，因此研究小组根据公开数据建立了8种不同的个性化前列腺癌细胞系模型。与患者模型一样，他们在影响癌细胞生长或死亡的细胞系中寻找常见的突变。结果发现了17种可以被药物靶向的蛋白质。

接下来，为了调查靶向这些蛋白质的药物是否会产生预期的效果，他们在模型中模拟了不同药物剂量的效果，方法是将每个节点从100%活性切换到0%活性，并观察对癌细胞生长、死亡和扩散的影响。当他们在真实的细胞系中进行同样的实验时，证实了阻断模型中已识别的节点对细胞生长和存活有不同的影响。此外，该模型可以预测针对网络中不同节点的治疗的协同效应，这可能有助于确定未来研究中有前景的药物组合。

“我们的个性化模型建议对单个前列腺癌患者进行单一和联合药物治疗，”劳伦斯·卡尔佐内总结道，他是Curie研究所的研究员，与德国海德堡大学的Julio Saez-Rodriguez共同担任该研究的高级作者。“这些进步是迈向数字双胞胎的渐进步骤，这将在临床医生到病人床边之前帮助他们，使他们能够捕捉病人的个性，测试和排名不同的药物治疗。”

参考:杨文杰，Béal，杨文杰，et al。患者特异性布尔信号网络模型指导个性化治疗。eLife．2022; 11: e72626。doi:10.7554 / eLife.72626

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