牛痘病毒使用一种临时工具来修复它的DNA
美国南卡罗来纳医科大学(MUSC)的一组研究人员在《柳叶刀》杂志上报道说，痘苗病毒不依赖细胞的修复机制，而是利用它已经用于复制DNA的工具进行DNA修复病毒学杂志．阻断这种工具——一种被称为聚合酶的酶——可以立即破坏病毒复制和修复DNA的能力，暴露出可以用治疗方法靶向的阿喀琉斯之踵。
“对于痘苗病毒来说，聚合酶是一种锯子——一种你可以用来做任何事情的工具。Paula Traktman博士他是这篇文章的资深作者，也是中国音乐大学研究生院院长，研究这种病毒已有数十年。“病毒的染色体更小，所以它们已经进化到能够使用它们的工具来做不同的事情。”
“这就像病毒的瑞士军刀，”这篇文章的第一作者康纳·坦普尔顿(Conor Templeton)博士说，他在研究期间是特拉克特曼实验室的博士预科候选人，后来完成了博士学位。“这是一种参与复制或复制DNA的蛋白质，但它似乎也参与修复。”
特拉克特曼说，这些关于病毒复制和修复DNA方式的详细基础科学发现，为过去20年抗病毒治疗的突破铺平了道路。
她说:“艾滋病毒抗逆转录病毒药物是通过对病毒中哪些蛋白质是必需的进行艰苦的分析而制成的，这些药物现在已经使它成为一种慢性疾病。”“通过艰苦的分析哪些蛋白质对病毒至关重要，丙型肝炎的治愈治疗成为可能。我们对敌人了解得越多，我们就能研发出更好的武器来对付他们。”
当然需要更好的治疗痘病毒的方法。牛痘病毒是引起天花的病毒的近亲，在20世纪后期被用于成功根除天花的疫苗中。虽然天花不再自然发生，但它可能被用作生物武器的威胁仍然存在，目前只有一种被批准的抗病毒药物。其他痘病毒，最显著的是猴痘，继续折磨人类，可能是致命的。
痘苗是一种由大约200个基因组成的大型DNA病毒，它的生存方式明显不同于更小、更灵活的RNA病毒，比如导致COVID-19的病毒。RNA病毒会迅速变异，从而逃过人体的免疫系统。然而，他们这样做的代价是破坏他们的基因组。牛痘病毒更喜欢缓慢、稳定的方法，不太可能出错，有助于确保基因组的稳定性。
“Vaccinia的目标是‘我可能不是法拉利，但我是吉普车，我要毫发无损地出来，我要稳定，我要坚持下去，’”Traktman说。
与其他DNA病毒不同的是，痘苗病毒并不在细胞核中安家，而是，而不是，停留在细胞质中，在那里它开始只用它带来的工具来繁殖自己。
“细胞核就像细胞的厨房，”特拉克特曼说。“如果你去别人家里做饭，你会去他们的厨房，因为那里有所有必要的设备。你不会决定下楼去他们的地下室，因为那样你就得从头开始。但这就是牛痘的作用。它说‘我不会进你做饭的厨房。我打算把店开在地下室，那里空间很大。我会建造我需要的一切。’”
MUSC团队希望了解痘苗病毒对紫外线(UV)辐射造成的DNA损伤会如何反应。他们选择紫外线辐射是因为已知它会对病毒复制产生负面影响。他们还想知道在感染痘痘前一小时将细胞暴露在紫外线辐射下是否会影响病毒复制和修复DNA的能力。
MUSC研究小组发现，在牛痘病毒感染前一小时或感染后四小时，将细胞暴露在紫外线辐射下会减少牛痘能够产生的成熟病毒单位或病毒粒子的数量。
众所周知，酶聚合酶是病毒成功复制的必要条件，而紫外线辐射可以阻止它的工作。
“聚合酶就像一辆在路上行驶的汽车，”坦普尔顿说。“当路面平整时，它跑得很平稳。但紫外线辐射就像一个减速带，阻止它前进。”
紫外线辐射会造成损害，使DNA复制无法继续。
研究小组发现，在感染后4小时照射的细胞中，紫外线会造成病毒DNA的损伤，而在感染前1小时照射的细胞中则没有。感染后4小时照射的细胞产生的新病毒也减少了30倍。这种紫外线引起的损伤可能是这些细胞传染性降低的原因。尽管病毒DNA水平能够在10到18小时内略有恢复，这表明一些病毒DNA修复，阻断聚合酶导致进一步减少10到20倍。
“聚合酶在DNA复制中是一个众所周知的特征，”Traktman说。“它在合成基因组方面是一个众所周知的角色，但这是它在修复中的首次亮相。”
从本质上讲，病毒的聚合酶“多任务”，但这样做会使病毒变得脆弱。因为痘苗病毒依赖于聚合酶进行DNA复制和修复，阻断它可能是对抗病毒的一种特别具有毁灭性的武器。然而，目前的阻断剂太广泛了，临床需要一种更适合的阻断剂。
接下来，MUSC团队想要更好地理解为什么阻断聚合酶会使DNA更容易受损，更不容易自我修复。
坦普尔顿说:“我们想要在这个过程中建立罪魁祸首的集合，然后试图理解为什么当你抑制聚合酶的功能时，你会看到这种敏感性。”
参考:Templeton CW, Traktman P.痘苗病毒感染细胞的紫外线照射损害细胞功能，将病变引入病毒基因组，并揭示病毒复制机制的修复能力．J性研究．2022.doi:10.1128 / jvi.02137-21
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