抵抗病毒进化酶可能会引发癌症

一种酶,维护人体细胞对病毒向着更大的恶性肿瘤可以帮助推动癌症进化,导致无数的突变在癌症细胞,根据一项研究由调查人员威尔康奈尔医学院。酶的发现表明,可能是未来癌症治疗的潜在目标。

在新研究12月8日发表在癌症研究中,科学家们借助膀胱癌的临床前模型来研究酶的作用称为APOBEC3G在促进疾病和发现它显著增加突变的肿瘤细胞的数量,提高膀胱肿瘤的遗传多样性和加速死亡。

“我们的发现表明APOBEC3G膀胱癌进化是一个很大的因素,应视为未来的治疗策略的目标,”研究的高级作者第二号人物博士Bishoy进行m . Faltas的医学助理教授血液学和医学肿瘤学部门细胞和发育生物学在威尔康奈尔医学,肿瘤学家专攻移行细胞癌在纽约长老会/威尔康奈尔医学中心。

APOBEC3家族的酶能够变异的RNA或dna化学修改胞嘧啶核苷酸(遗传密码字母“C”)。这可能会导致一个错误的核苷酸位置。这些酶的正常的角色,包括APOBEC3G,对抗逆转录病毒是病毒变异试图阻碍病毒复制的病毒基因组胞核嘧啶。

这些酶的内在过程表明,机制必须以防止他们伤害细胞DNA。然而,从大约十年前开始,研究人员开始使用新的DNA测序技术发现广泛APOBEC3-type突变细胞DNA的癌症。在2016年的一项研究人类膀胱肿瘤样本,Faltas博士也是膀胱癌症研究中心主任Englander精密医学研究所和的一员桑德拉和爱德华·梅尔癌症中心发现,很大一部分的这些肿瘤的突变是APOBEC3-related-and这些突变似乎有一个角色在帮助肿瘤逃避化疗的效果。

这些发现指出,癌症的可能性通常利用APOBEC3s变异基因。这不仅可以帮助他们获取所需的所有突变癌增长也增加了其分散能力和“进化”thereafter-enabling进一步增长和传播尽管免疫防御,药物治疗和其他不利因素。

在新的研究中,Faltas博士和他的团队,包括论文的第一作者Weisi刘博士博士后研究助理,解决APOBEC3G在膀胱癌的具体作用有直接因果关系的实验。

APOBEC3G是人类酶中没有老鼠,所以团队淘汰唯一APOBEC3-type酶基因的老鼠,代之以人类APOBEC3G的基因。研究人员观察到,当这些APOBEC3G小鼠膀胱促进化学暴露,模仿吸烟的致癌物质,他们变得更加容易患上这种形式的癌症(76%患了癌症)与APOBEC基因的小鼠相比,被淘汰出局,而不是取代(53%)患了癌症。此外,四周观察期间,knockout-only鼠均存活,而近三分之一的APOBEC3G老鼠死于癌症。

令他们吃惊的是,研究人员发现,APOBEC3G老鼠细胞存在于细胞核,细胞DNA在哪里一直使用一个光学切片的显微技术。以前,这种蛋白质只被认为居住在细胞核。他们还发现,膀胱肿瘤的APOBEC3G小鼠的两倍的突变与肿瘤knockout-only老鼠。

识别的特定突变签名APOBEC3G和映射在肿瘤基因组,研究小组发现充足的证据表明,这种酶造成了更大的突变肿瘤负担和基因组多样性,可能更大的恶性肿瘤,死亡率占APOBEC3G老鼠。“我们看到了一个不同的突变造成签名APOBEC3G在这些肿瘤不同于签名APOBEC3家族的其他成员造成的“刘博士说。

最后,研究人员寻找APOBEC3G突变签名的一种广泛使用的人类肿瘤DNA数据库,癌症基因组图谱,发现这些突变似乎在膀胱癌和导致更糟糕的结果。

“这些发现将告知未来努力限制或引导肿瘤进化通过瞄准APOBEC3酶与药物,”Faltas博士说。

参考:刘W,纽霍尔KP,造成F, et al。胞嘧啶核苷脱氨酶APOBEC3G有助于癌症突变和克隆进化膀胱癌。癌症Res。2022:- 22 - 2912。doi:10.1158 / 0008 - 5472. - 22 - 2912

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