是什么让一些大脑细胞弹性对阿尔茨海默氏症吗?

在一个人与阿尔茨海默氏症的大脑,神经细胞退化和死亡,慢慢消除记忆和认知能力。然而,并非所有的神经元是同样的影响。某些类型的神经元在某些大脑区域更敏感,甚至那些subtypes-mysteriously-some灭亡,有些则不然。

顿研究院的研究人员发现了分子的线索,帮助我们解释为什么有些神经元比其他人更容易在阿尔茨海默氏症。在发表在《自然神经科学》的一项研究中,科学家们目前的证据表明,神经元蛋白质水平较高的载脂蛋白E (apoE)对变性更敏感,而这易感性与apoE不曾分子内神经元的调控。

”这是第一次建立了这种联系,这是非常令人兴奋的和可以开辟新的路径发展治疗阿尔茨海默氏症,”黄高级调查员Yadong格拉德斯通说,医学博士,博士,这项研究的资深作者。

通过比较单个神经元找到线索

ApoE一直是阿尔茨海默病研究的焦点,因为人们携带基因产生一个特殊形式的载脂蛋白e (apoE4)有更高的患该疾病的风险。在这项研究中,黄和他的团队利用最近的进步在单细胞分析研究载脂蛋白e的潜在作用的变量敏感性的神经元在阿尔茨海默氏症。

具体地说,他们应用被称为single-nucleus核糖核酸测序技术,揭示了程度不同的基因在任何给定的细胞表达和转化成RNA,基因和蛋白质之间的中间。这种方法允许他们比较单个细胞内的细胞类型,以及在不同的细胞类型。

研究人员用这种技术来研究从健康小鼠脑组织和阿尔茨海默病小鼠模型。他们还分析了人脑tissue-some公开数据从健康的大脑和一些不同程度的阿尔茨海默氏症或轻度认知障碍。

在小鼠和人类的分析表明,神经元的apoE表达程度大大不同,即使在同一亚型。此外,apoE的数量表达式不曾基因的表达密切相关,这也在神经元之间存在着显著的差异。

更深入的研究,研究人员检测了apoE基因和免疫反应之间的联系。他们发现,在这两个老鼠和人类神经元,高水平的主要组织相容性复合体的apoE基因打开一级(mhc i)。mhc i是一个通路的一部分参与消除多余的突触(神经元之间的连接)在大脑发育,也可以提醒免疫系统受损的神经元和突触在成年人的大脑。

“这是一个有趣的线索,通过控制mhc i的表达在神经元,载脂蛋白e可能有助于确定哪些神经元应该被免疫系统识别和清除,”凯利Zalocusky说,博士,这项研究的第一作者和一个科学家在黄在格莱斯顿的实验室。

一个过程失败导致的渐进破坏神经元

研究小组发现,在脑组织中,神经元的比例表达高水平的apoE基因和mhc i波动的方式匹配神经退化和阿尔茨海默氏病的发展。

他们观察到这种关系在阿尔茨海默病小鼠模型和人类大脑神经退化的组织在不同的阶段。他们的工作还显示之间的因果关系的表达mhc i apoE和复杂的蛋白总量的增加τ,阿尔茨海默氏症的一个特征,是一个很好的预测神经退化。

所以,综上所述,所有这些发现是什么意思?

“我们认为,正常情况下,apoE打开mhc i的表达在少数受损神经元产生“吃我”的信号,标志着毁灭的神经元免疫细胞,”黄说,世卫组织还转化发展中心主任格莱斯顿,以及加州大学旧金山分校的神经学和病理学教授。“你不想让受损的神经元周围因为他们可能故障,导致问题。”

但在阿尔茨海默病,科学家们认为这正常过程清除受损的神经元可能成为应对更多的细胞,导致神经元的逐步丧失。

换句话说,老化的大脑可能面临压力,提高apoE的数量在某些神经元过去的健康水平。研究表明,神经元携带apoE的形式与阿尔茨海默病的风险增加相关,apoE4,尤其容易受到这些压力。这多余的apoE打开mhc i的表达,这些神经元标记为破坏。与此同时,神经元水平较低的apoE仍安然无恙。因此,这一过程的结果在一个给定的神经元选择性神经退化类型在阿尔茨海默病,遵循apoE的水平。

进一步的研究可能有助于阐明如何apoE MHC-1确定哪些神经元死亡和生存在阿尔茨海默氏症。

“额外的研究可以揭示潜在的新疗法的目标可能会破坏这种破坏性的过程在阿尔茨海默氏症和潜在的其他神经退行性疾病,”黄说。

参考:Zalocusky KA, Najm R,陶布,et AL .神经元ApoE上调表达mhc i开车选择性在阿尔茨海默病神经退化。Nat。>。2021:1-13。doi:10.1038 / s41593 - 021 - 00851 - 3

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