是什么让一些神经元更容易患上亨廷顿舞蹈症?

在患有亨廷顿舞蹈症的患者中，大脑中被称为纹状体的部分的神经元受到的影响最为严重。这些神经元的退化导致患者失去运动控制，这是该疾病的主要特征之一。

麻省理工学院的神经科学家现在已经证明，纹状体中两种不同的细胞群受到亨廷顿舞蹈病的不同影响。他们认为，其中一种人群的神经退行性变导致运动障碍，而另一种人群的神经退行性变(位于称为纹状体的结构中)可能会导致在疾病早期经常出现的情绪障碍。

麻省理工学院教授、麻省理工学院麦戈文大脑研究所成员、该研究的资深作者之一安·格雷比尔说:“在运动诊断前10年，亨廷顿舞蹈症患者可能会出现情绪障碍，其中一种可能性是纹状体可能参与了这些障碍。”

利用单细胞RNA测序分析亨廷顿舞蹈症小鼠模型和亨廷顿舞蹈症患者死后大脑样本中表达的基因，研究人员发现，随着疾病的发展，纹状体和另一种结构——基质的细胞开始失去它们的显著特征。

研究人员希望，他们对纹状体的绘制以及它是如何受到亨廷顿舞蹈症的影响，可以帮助找到针对大脑中特定细胞的新治疗方法。

研究人员说，这种分析还可以揭示其他影响纹状体的大脑疾病，如帕金森病和自闭症谱系障碍。

麻省理工学院大脑与认知科学系副教授、皮考尔学习与记忆研究所成员Myriam Heiman和麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)计算机科学教授、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所成员Manolis Kellis也是这项研究的资深作者。麦戈文研究所的研究科学家Ayano Matsushima和麻省理工学院的研究生Sergio Sebastian Pineda是这篇论文的主要作者自然通讯．

神经元的脆弱性

亨廷顿舞蹈症会导致大脑基底神经节结构的退化，基底神经节负责控制运动，也在其他行为和情绪中发挥作用。多年来，格雷比尔一直在研究纹状体，这是基底神经节的一部分，涉及做出需要评估特定行动结果的决定。

许多年前，Graybiel发现纹状体分为纹状体(由神经元组成的集群)和围绕纹状体的基质。她还表明，纹状体在做出需要进行成本效益分析的决策时是必要的。

在2007年的一项研究中，奥克兰大学的理查德·福尔(Richard Faull)发现，在亨廷顿舞蹈症患者死后的脑组织中，纹状体显示出严重的退化。福尔还发现，当这些患者还活着的时候，他们中的许多人在出现运动症状之前就已经表现出抑郁等情绪障碍的迹象。

为了进一步探索纹状体与亨廷顿氏症的情绪和运动效应之间的联系，格雷比尔与凯利斯和海曼合作研究了纹状体和基质细胞的基因表达模式。为了做到这一点，研究人员使用单细胞RNA测序来分析人类大脑样本和来自两只亨廷顿舞蹈症小鼠模型的脑组织。

在纹状体内，神经元可分为D1神经元和D2神经元。D1神经元参与启动动作的“走”路径，而D2神经元参与抑制动作的“不走”路径。D1和D2神经元既存在于纹状体内，也存在于基质内。

对每种类型细胞的RNA表达的分析表明，纹状体神经元比基质神经元更容易受到亨廷顿舞蹈症的攻击。此外，在纹状体内，D2神经元比D1神经元更脆弱。

研究人员还发现，在亨廷顿舞蹈病中，这四种主要的细胞类型开始失去它们的识别分子身份，变得更加难以区分。“总的来说，纹状体和基质之间的区别变得非常模糊，”格雷比尔说。

Striosomal障碍

研究结果表明，已知与调节情绪有关的纹状体受损，可能是导致亨廷顿舞蹈症患者在疾病早期出现情绪障碍的原因。研究人员说，随后，基质神经元的退化可能会导致运动功能的下降。

在未来的工作中，研究人员希望探索纹状体中的变性或异常基因表达如何导致其他大脑疾病。

先前的研究表明，纹状体的过度活跃会导致重复行为的发展，如自闭症、强迫症和图雷特综合症。在这项研究中，研究人员发现，至少有一种基因在亨廷顿氏症大脑的纹状体中过度表达，也与自闭症有关。

此外，许多纹状体神经元投射到大脑中最受帕金森病影响的部分(黑质，它产生大部分的大脑多巴胺)。

格雷比尔说:“有许多许多疾病可能涉及纹状体，现在，部分通过转录组学，我们正在努力了解所有这些是如何结合在一起的。”

参考:松岛A，皮内达SS, Crittenden JR，等。人类和啮齿动物亨廷顿病模型纹状体神经元的转录脆弱性。Nat Commun．2023; 14(1): 282。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 35752 - x

本文已从以下地方重新发布材料．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。