全基因组分析12000例揭示癌症的“宝库”的见解

科学家和临床医生剑桥大学医院NHS信托和剑桥大学——支持英国癌症研究中心(CRUK)——进行了迄今为止最大的癌症肿瘤全基因组测序分析。研究人员称他们已经发现了一个“宝藏”的见解不同形式的癌症背后的潜在的分子机制。他们的工作发表在科学也确定了小说在个体和群体突变特征。

新一代测序在癌症

在2000年代早期,下一代测序(门店)技术的出现,改变了科学研究。能够阅读和探索DNA编码的功能规模和速度产生了巨大的作用在许多领域的研究,我们研究人类和其他生物体的生物学。

在临床医学,上天帮助我们了解遗传密码的轻微变化从一个人到另一个可以导致疾病。或者为什么相同的药物-在相同剂量代谢不同个体间,导致次优的副作用。

在肿瘤学,上天已经证明的关键在我们追求对探索癌症的异质性个性化医疗。通过识别、描述和量化甚至最小的遗传差异癌细胞来自同一肿瘤,或在两个病人的肿瘤,可以开始制定相应的治疗方法。

韦斯和WGS

一般来说,门店subcategorized成:

• Whole-exome测序(韦斯)方法

只有蛋白质编码区域的基因组测序。

• 全基因组测序(WGS)方法

完整的基因组,包括编码和非编码区域,是测序。

“韦斯倾向于寻求“司机”发生在癌症基因的突变,这被认为是有原因地与癌症,”解释道瑟瑞娜Nik-Zainal基因组医学和生物信息学教授剑桥大学NIHR研究和名誉顾问临床遗传学教授剑桥大学医院NHS信托。

Nik-Zainal补充说,只有少数驱动突变的癌症。“超越驱动突变,有成千上万的突变,可能没有在过去被认为是重要的,但实际上是相当丰富。他们可以告诉我们的事情已经出现在每个人的癌症的形成,”她说。

这些“失败”的过程可能包括环境因素和生活方式的影响,如暴露于紫外线光或吸烟,在细胞生物学或生物过程如DNA修复缺陷。

在这种背景下,对韦斯WGS增加价值;它使科学家们看到更多的的基因组,使新发现。Nik-Zainal已经将WGS应用于乳腺癌的研究好几年了。现在,她是一项新的研究,在分析利用WGS 12000癌症患者肿瘤。

小说突变签名

从获得的数据100000人基因组计划由基因组学英国,英国计划旨在100000基因组序列NHS病人受到罕见疾病或癌症的影响。

将WGS应用于这个大群体产生了一个巨大的基因数据,研究小组能够探索的特定癌症的遗传景观和识别遗传模式,或“突变签名”。

总共58小说突变签名确认——“宝库”的信息,研究人员说。Nik-Zainal把这一识别过程比作找到罪犯的指纹。一旦发现指纹,关键的挑战是匹配的怀疑。指纹属于谁呢?研究癌症的突变,突变的来源是什么?

“一些签名行为表明他们可能由于外部或环境资源,“Nik-Zainal说。她提供的签名“113”为例。它有很多特征,意味着它与另一个著名的环境致癌物质,马兜铃酸。“这是非常令人担忧,”Nik-Zainal解释道。”很明显,病人接触过的东西会伤害他们的DNA”。

这部小说的一些突变签名像某些化疗,像白金。这些因此可能造成医源性接触,这意味着他们已经发生的医疗干预措施。

“其他签名只发生在特定组织中,这让我们认为一定是非常具体的器官,他们已经被发现。这些可能是内在因素,有一个或两个基因因素产生显著的签名。这些都是重要的识别,因为他们可能表明对不同的药物敏感性,”Nik-Zainal解释道。

集体,WGS数据提供了洞察各种可能的癌症原因,内部和外部,许多小说签名,也不知道原因。“还有很多要学,”Nik-Zainal强调。

“这项研究显示了强大的全基因组测序测试可以给线索癌症可能会如何发展,如何表现和治疗方法效果最好,”——米歇尔·米切尔CRUK的首席执行官在一次新闻发布会上说。

翻译结果从实验室到诊所

研究探索癌症等疾病的生物学基础非常有价值的临床医生。然而,它可能是一个挑战,一个漫长的过程,对于这个数据延续至病人护理。Nik-Zainal解释说:“有很多障碍之间做有趣的生物发现,把他们变成有用的临床应用。目前,一个需要证明任何计算工具/算法具有临床价值。需要精心策划的研究,除了收集样本和遗传信息,收集临床信息并行,以系统的方式。”

此外,生成的数据需要存储和组织在一个合理的方式,也可以访问。“今天,障碍是不生成数据,但在访问它,问最好的问题和使用它的潜力,”Nik-Zainal补充道。

她设想,应该这些障碍被克服,基因组分析将成为常规癌症评估的一部分。现行标准治疗通常规定患者接受血液测试或CT扫描,Nik-Zainal认为基因测试个性化护理又向前迈进了一步。“目前,一些人认为基因组学的有点深奥,神秘的和/或学术,但100000人基因组计划向我们展示的是,我们可以招募和执行癌症WGS规模从公共部门的服务,和有现实世界的人口的影响,”她说。

确保基因数据生成的财富从这个研究可以被转换到病人护理,研究小组开发了一种称为FitMS计算机工具,这将有助于科学家和临床医生确定突变的签名——老和小说——在癌症患者,这可能帮助他们治疗策略。

“FitMS是现成的。它可以发表,我们希望实现它到基因组学英国NHS生物信息学管道,以便它可以在全国范围内。它也可以作为一个单独的包在世界任何地方的任何人使用,”Nik-Zainal指出。

表示在基因组研究

临床基因组学研究的一个关键瓶颈是,在此之前,研究军团并没有在很大程度上代表。因此,这些研究的结果应用到更广泛的人群一直是个问题。188金宝搏备用要求Nik-Zainal讨论如何代表100000人基因工程样品。

“许多基因组研究仅限于某些地理区域内的国家,往往导致总人口的有限表示,”她解释说。“这项研究的一个好处是,它捕获在英国癌症从每个地理区域。该地区被划分为13个招聘基因组医学中心的2013 - 2018之间(见图1),每个位置造成样品没有例外,因此我们尽可能代表英国地理上得到。”

图1:NHS基因组医学中心的分布在英格兰。来源:塞雷娜Nik-Zainal。

“现在这是表示人口的人口吗?”Nik-Zainal问道。可能没有,她说。这是因为人口密度有不同和民族分布在不同的地区。很难确定癌症分析在这项研究中完全捕捉到真正的英国人口的多样性。

尽管如此,Nik-Zainal补充道,“其他种族代表。在汇总所有的数据进行了研究,据我们所知,突变签名不显示强烈的种族之间的差异。因此,我们不认为它会影响结果。”

“虽然可以肯定的是,应该做更多的工作来确保我们有广泛的和真正的代表的人口,”她总结说。

教授塞雷娜Nik-Zainal莫莉坎贝尔说,高级科学技术网络作家。188金宝搏备用

参考:Degasperi,邹X, Amarante D, et al。替换突变签名whole-genome-sequenced癌症的英国国民健康服务。科学。2022年。doi:10.1126 / science.abl9283。