为什么一个特定类型的神经元死于帕金森病
帮助解决这个谜,Evan Macosko研究所精神病学研究中心成员斯坦利麻省理工和哈佛和麻省总医院精神病学家,Kamath印度央行研究生研究助理Abdulraouf Abdulraouf,和他的同事们进行了一个全面的分子调查迷失在帕金森病产生多巴胺的神经细胞。通过比较单细胞基因表达模式在后期帕金森氏症患者的大脑样本和人民从未被诊断为条件,他们发现了10个不同的亚型在黑质多巴胺神经元,其中包括似乎特别容易受到DNA变异与疾病相关的影响。
我们采访了Macosko讨论他的团队的发现发表在《自然神经科学》杂志,其影响在寻找更好的治疗帕金森病。虽然要再过几年才能团队的结果可能受益的病人,Macosko其潜力持乐观态度:“这绝对是最重要的疾病研究到目前为止我的实验室所做的。”
来自本研究的发现是什么?
我们使用single-nucleus RNA序列识别所有的不同种类的人类中脑多巴胺神经元在。这些神经元特别有关帕金森症和精神分裂症,因为所有抗精神病药物调节多巴胺信号。之前的研究表明,有两种或三种中脑多巴胺神经元。我们发现10种,其中之一,被表达的基因称为AGTR1,尤其容易在帕金森病细胞死亡。和使用Slide-seq,我实验室技术发展与广泛的核心成员一起范,我们可以确切地知道这些特定神经元位于黑质内。
我们也知道从以前的努力称为全基因组关联研究某些基因和基因变化区域可以提升一个人的患帕金森病的风险。我们发现这些基因风险优先表达的细胞死亡。这表明这些风险基因主要在细胞死亡,他们所谓的内在风险因素。对比与阿尔茨海默氏症的风险基因主要是外在的,在他们的行为不是在大脑中的神经元,但在另一种类型的细胞叫做小胶质细胞,而通过一些神经免疫机制,导致更多的神经退化。
我们发现转录因子与细胞死亡过程,如p53,活跃在帕金森病人的死亡细胞,建议具体如何在帕金森病细胞死亡的机制。
为什么这些发现重要?他们教我们关于帕金森病吗?
我们的研究结果有助于解释长期对帕金森谜:为什么这个特定子集的中脑多巴胺的细胞死亡。这些死亡细胞表达更多风险相关变体相比其他细胞类型和类似的细胞没有帕金森症的人。因此人类遗传学作用在这些细胞,使它们更容易受到细胞死亡,相比其他相关多巴胺神经元亚型,它不会死一样,不要表达这些风险基因。
此外,有许多的努力现在工程师在培养皿中多巴胺神经元移植到帕金森氏症患者。这里我们报告的实际基因表达签名脆弱的神经。这些信息将帮助这些组织在他们的努力。
这是一个全新的发现吗?
这是第一次有人做single-nucleus测序比较人类多巴胺神经元帕金森氏症患者与健康对照组。所以从这些发现的见解——如何遗传风险变异行为在这些神经元死亡——是全新的。细胞死亡通路的激活p53在多巴胺神经元已经见过在帕金森病小鼠模型,但这是第一次出现在细胞的病人。
做你的发现让你吃惊吗?
我们很惊讶,只有一个特定亚型的多巴胺神经元特别脆弱。我们预期许多人口同样脆弱,基于之前的工作,但这并非如此。我们也很惊讶,我们可以看到这些神经元激活p53签名。毕竟,这些都是后期组织标本,组织有明显退化。但是签名。
本研究在理解帕金森病有多重要生物学,和对病人吗?
这是我们的实验室和现场的一大步。它表明,我们可以想象疾病签名后期人类大脑神经元内,这些签名可以直接我们可判断的,可行的假设关于帕金森病。
它也强调目标信号的重要性在帕金森病过程中神经元死亡。已经有一些实验neuron-targeting帕金森病基因治疗试验,这项研究强调了特定的细胞类型和途径,这些基因治疗的努力应该关注。正如我之前提到的,它还提供了一个框架,用于细胞移植研究,帮助研究人员神经元,可以替代脆弱的细胞。
参考:Kamath T, Abdulraouf伯SJ, et al .单细胞基因组分析人类多巴胺神经元的识别选择性地退化人口在帕金森病。Nat >。2022;25 (5):588 - 595。doi:10.1038 / s41593 - 022 - 01061 - 1
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