为什么只有一些细胞“主管”形成癌症吗?

现在,在你的身体中,潜伏着成千上万的细胞DNA错误可能导致癌症。然而只有在罕见的情况下,这些DNA错误,称为基因突变,导致的癌症。为什么?

标准的解释是,它需要一定数量的基因“点击率”细胞的DNA将一个细胞的边缘。但也有著名的案件中,同一组明显突变致癌的背景下,而不是在另一个。

一个很好的例子是摩尔。细胞组成一摩尔基因异常。通常,它们包含的BRAF基因突变的DNA版本,当发现细胞以外的摩尔,往往会导致黑色素瘤。但绝大多数的摩尔永远不会癌变。这是一个难题,科学家希望细胞上下文的线索来解释这一差别。

要解决这个问题,怀特博士联手MSK的发育生物学家洛伦兹、创建和使用一个专家干细胞研究和治疗疾病。通过补充专业知识,博士后阿里安娜Baggiolini和研究生斯科特·卡拉汉——他们能够研究癌症遗传学和发育生物学在癌症的形成过程中合作。十年后,结果。

2021年9月3日发表的一篇论文科学Drs。白色和瑞士思德利公司和他们的团队报告说,黑色素瘤的形成依赖于所谓的“致癌能力”,这是一个协作的结果之间的DNA突变细胞和基因打开特定的细胞。细胞主管形成黑色素瘤可以访问一组基因,通常关闭成熟黑色素细胞(细胞黑色素,让皮肤的颜色)。为了访问这些禁售基因,细胞需要特定蛋白质作为键。没有它们,并不会形成黑色素瘤细胞,即使他们有癌症相关的基因突变。

这些发现提供了一个解释为什么一些细胞,而不是其他人,可以形成癌症,提供潜在的治疗靶点,一天可以帮助病人。

从鱼类到人类

合作项目开始十多年前,开始观察,怀特医生当他还是一个博士后研究斑马鱼的黑色素瘤。这些小鱼黑色素瘤研究开发的是伟大的,因为你可以看到肿瘤生长在鱼的鳞片,而且很容易移除肿瘤,在分子水平上研究它们。

“当我们看着这些黑色素瘤在斑马鱼中,我们可以看到有许多活跃的基因更多的胚胎干细胞的特征,而不是成熟的黑色素细胞,”怀特博士说。“我们感兴趣的是,为什么这些基因被开启。在黑色素瘤的发展是重要,如果是如何?”

要回答这个问题,怀特博士和他的团队转基因斑马鱼包含相同BRAF基因——一个大约一半的黑素瘤中找到。他们介绍了BRAF基因以这样一种方式,它将打开在黑素细胞的三个不同阶段的发展在不同的鱼:在神经嵴阶段(数控),成黑素细胞阶段(MB)和黑素细胞(MC)阶段。这些阶段是指细胞状态越来越分化。(你可以认为是类似于黑素细胞阶段的幼儿园,小学和中学)。然后,他们让鱼长大,看着肿瘤。

几个月后,他们发现,只有鱼与激活BRAF数控和MB阶段能够形成肿瘤(研究人员称之为“致癌能力”)。细胞激活BRAF MC阶段而形成的摩尔数。

结果是惊人的。但什么是真正的鱼并不是真正的人类。所以,延长这些结果,怀特博士联手施图德博土对人类细胞进行类似的实验。瑞士思德利公司博士的研究小组曾表明,他们可以利用人类多能干细胞(hPSCs)使黑素细胞发展的三个阶段。在这种情况下,他们介绍了BRAF基因hPSCs的三个阶段,研究了鱼,然后植入这些细胞在老鼠身上看到能够形成肿瘤。再一次,只有前两个阶段——数控和MB——都能形成肿瘤。

控制“能力”是什么?

受这些发现,研究人员更进一步探讨可能的机制。使用所谓的“分子剖析”,他们比较活跃的基因有什么不同之处的三个阶段——斑马鱼和人类肿瘤的肿瘤干细胞。从这个比较,他们能够看到,一个关键的区别是一个特定的蛋白质,ATAD2,活跃在数控和MB细胞,但不是在MC细胞。

ATAD2就是所谓的染色质修饰因素:它结合地区附近的一个染色体的基因,并允许这些基因被打开(从技术上讲,转录成信使RNA和翻译成蛋白质)。蛋白质像ATAD2改变细胞的表观基因组”——DNA的方式打包和后台打印在一个单元中,而不是“基因组”——DNA序列本身。细胞ATAD2可以打开一组独特的基因通常只在胚胎发育中所看到的,而没有它不能。换句话说,ATAD2这些基因的关键所在。

证明ATAD2发挥了决定性的作用,科学家们做了额外的实验,他们带走了ATAD2或添加它。当科学家们把ATAD2 melanoma-prone斑马鱼模型,形成肿瘤细胞失去能力。他们补充说,MC细胞时,细胞获得这种能力。这告诉研究人员,ATAD2的确是致癌的一个重要杠杆能力。

利用大量的临床数据可以在MSK和癌症基因组图谱,他们可以证明ATAD2重要的癌症:大量的患者ATAD2明显更糟糕的生存,这表明它扮演重要的角色在决定DNA像BRAF基因突变的结果。

目标上下文,不仅仅是突变

科学家说他们的研究结果提供了一个重要的新视角对癌症的形成,与传统智慧。

“标准的想法已经存在了几十年基本上就是你需要两种类型的DNA突变癌症:癌基因激活和禁用的肿瘤抑制基因,”怀特博士说。“一旦你清楚这两个障碍,癌症将形成。现在我们有了这个完全是另一件事——致癌能力——增加了第三层。”

作者Baggiolini博士研究和瑞士思德利公司实验室的博士后研究员,这种情况就开始火。“DNA突变就像点燃匹配:如果你有错误的木材或木材是湿的,你可能会有点闪烁,但没有火。但是如果你有正确的木头,也许有些兴奋,整个燃烧。”

在这个例子中,ATAD2引火物。开发一种药物来消除这火种将另一种方法来治疗癌症除了针对DNA突变。

技术与未来的潜力

hPSC技术团队开发研究黑色素瘤可能为个性化的癌症治疗有广泛的应用。,Drs。白色和瑞士思德利公司正在使用的技术来创建单个病人的癌症的疾病模型。从患者的血液,他们可以获得细胞hPSCs。他们可以介绍这些细胞的特定突变患者肿瘤的特点。这些基因与细胞可以用来测试一个大型面板的药物看到这可能使病人受益。这些药物可以带回斑马鱼来确保他们真的工作在活的动物。研究人员认为这种细胞之间的交叉盘和动物研究给他们找到药物的最佳机会,会在病人的工作。

“hPSCs,我们可以创建特定的疾病模型的癌症对于任何体内不同组织,无论是从大脑或肝脏或其他器官,”瑞士思德利公司博士说。“我真的希望这将成为一个常规护理的一部分。”

很可能巧合这些深远的结果是一个稳定的产物,长达10年的两个实验室之间的合作具有不同专业知识。”几乎成为陈词滥调说科学是更好的合作,但在这种情况下确实是至关重要的,”怀特博士说。

他补充说:“每个人都想要科学去快。我们也想要科学快速。但有时科学要放慢速度的核心真理。”

参考:Baggiolini,卡拉汉SJ, Montal E,等。发展染色质程序确定致癌能力黑色素瘤。科学。2021,373 (6559)。doi:10.1126 / science.abc1048

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