为什么癌症患者肝转移瘤免疫治疗反应不佳
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使用多个小鼠模型,研究人员表明,肝转移能虹吸CD8 + T细胞激活体循环和招募免疫抑制巨噬细胞能促进肝脏内T细胞死亡。的研究发表在自然医学,可以理解为什么关键肝转移患者通常有一个贫穷的应对免疫疗法。
研究人员还发现,有可能恢复免疫功能在小鼠皮下和肝肿瘤,通过结合免疫疗法与目标放射治疗。
免疫治疗和放射治疗
免疫疗法的原理是利用元素的病人的免疫系统对抗癌症。有五个主要类型的免疫疗法——过继细胞疗法,癌症疫苗,免疫调制剂、靶向抗体和溶瘤病毒治疗。放射治疗是通过提供高剂量的辐射癌细胞。这将导致不可挽回的损害细胞的DNA,这意味着他们无法继续增长或分裂。肿瘤细胞不具备修复损伤与正常细胞相比,使他们更容易受到放射治疗。
转移和免疫反应
调查是否有转移的免疫治疗疗效和位置之间的关系,团队研究了两群转移性黑色素瘤患者。第一组是接受免疫疗法和第二次是治疗的靶向治疗。
黑色素瘤被证明经常转移至肺、肝和大脑。肝转移的存在与降低免疫疗法的反应——但靶向治疗疗效的影响。肝转移也与减少总生存期(OS)和无进展生存率在黑色素瘤患者接受免疫疗法。
为了证实这些发现,研究小组还研究了两组的非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗与免疫治疗或细胞毒性化疗。肝转移与降低应对有关免疫疗法,但不要化疗。这为团队提供了进一步的证据表明,肝脏转移可能会影响患者对免疫治疗的反应。
肝转移减少免疫疗法的反应吗?
下着手探索团队之间是否存在相关性差OS和肝癌病人的所有子集。黑色素瘤患者进行了额外的分析和接受免疫治疗的非小细胞肺癌。肝转移和减少操作系统之间的相关性观察黑色素瘤患者。也在非小细胞肺癌患者,肝转移与减少操作系统,无论年龄、性别和治疗类型。
扩大了他们的研究结果的范围,研究人员分析了718例转移性黑色素瘤的诊断,非小细胞肺癌,移行细胞或肾细胞癌都收到immune-checkpoint封锁在一个单一的中心治疗。这些患者肝转移有减少响应治疗不管癌症类型。
减少免疫疗法的反应——但是为什么呢?
小鼠模型被用来研究肝转移的机制影响免疫疗法。研究人员使用单细胞RNA序列检查动物的免疫微环境。
肝细胞分离小鼠没有肝转移。作者观察到的动物与肝转移”的比例增加细胞内巨噬细胞集群以及减少比例的细胞在T细胞集群。激活T细胞在小鼠肝脏肿瘤更丰富细胞凋亡基因签名比激活T细胞在小鼠肝脏肿瘤。“这诱导T细胞死亡导致T细胞的数量减少,削弱人体的免疫系统攻击肿瘤细胞的能力。
重塑与放射治疗肝脏免疫微环境
”小受益于肝转移患者接受免疫疗法,治疗,已经改变了许多癌症。我们的研究表明,我们使用放射治疗可以逆转这种阻力。这可能使一个真正的区别这些患者的治疗结果,”说Michael d .绿色密西根州医学放射肿瘤学助理教授,在最近的一次新闻稿。
研究人员对小鼠皮下和肝脏肿瘤与liver-directed放疗、anti-programmed细胞死亡受体配体1 (anti-PD-L1)免疫治疗或联合治疗(anti-PD-L1 +放疗)。
anti-PD-L1疗法是什么?
免疫调制剂,如anti-PD-L1、工作通过阻断免疫检查点。肿瘤通常操纵这些检查点来保卫自己免受免疫系统的攻击。通过阻止访问其他检查点分子,检查点抑制剂可以减少免疫抑制机制,增加免疫系统对抗癌症的能力。程序性细胞死亡受体1 (PD-1)信号负调节T细胞介导的免疫反应在人体内,可以作为肿瘤逃避免疫反应的机制。Anti-PD-L1作品阻止两个关键蛋白质之间的相互作用- PD-1显示表面的免疫细胞和PD-L1,表达的癌细胞。该研究的作者得出结论,“这些数据表明,liver-directed放射治疗恢复系统功效immune-checkpoint封锁的CD8 + T cell-dependent方式。”
手持免疫抑制的机制的理解和一个潜在的解决它,这个团队现在正寻求进行临床研究探索更彻底地在起作用的机制在人类癌症。
参考:Yu J,绿色的MD,李年代,et al。肝转移抑制通过消除macrophage-mediated T细胞免疫治疗疗效。Nat,地中海。2020年。doi:10.1038 / s41591 - 020 - 1131 - x
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