为什么癌症在染色体混乱

写在EMBO报告、加州大学圣地亚哥医学院的研究人员穆尔斯癌症中心和加州大学圣地亚哥医疗描述一对基本的基因和细胞过程是利用肿瘤细胞促进肿瘤的生存和发展。

该发现发表在2021年10月26日的《华尔街日报》出版的欧洲分子生物组织。

癌症是由多种类型的基因改变,包括DNA突变和拷贝数改变从规模小的插入和删除,以全基因组重复事件。

集体,体细胞拷贝数改变肿瘤经常导致异常的染色体数目,称为非整倍性,已被证明能够促进肿瘤发展通过增加遗传多样性,不稳定和发展。大约有90%的实体肿瘤和一半的血液癌症存在某种形式的非整倍性,这是与肿瘤进展和预后不佳。

近年来,它已成为明显的细胞肿瘤微环境内同居不仅受到外部压力(主要的代谢起源,如缺乏营养物质),但也非整倍体的内部压力。两个激活应激反应的机制称为展开的蛋白质反应(UPR),导致错误折叠蛋白质的积累在细胞的内质网(ER) -一个合成蛋白质和细胞器运输它们在细胞外。

当这个主要运输/导出系统中断,UPR试图恢复正常功能,阻止错误折叠蛋白质的积累,退化和删除他们,激活信号通路促进适当的蛋白质折叠。

如果体内平衡或不平衡恢复快,肿瘤细胞经历细胞死亡。相反,癌细胞在这混乱中茁壮成长,建立一个高有利于生存耐受阈值。

”在这种情况下,他们还拉拢邻近细胞的欺骗,逐步削弱局部免疫细胞,”文章的第二作者Maurizio萨内蒂说,医学博士,加州大学圣地亚哥分校医学院的医学教授,与汉娜卡特穆尔斯癌症中心肿瘤免疫学家,医学博士,副教授和计算生物学家。萨内蒂此前介绍了假设在一个科学评论。

研究人员推测,非整倍性,UPR和免疫细胞失调可能是致命的三角形连接在一起。在新的研究中,萨内蒂,卡特和他的同事们分析了9375个人类肿瘤样本,发现癌症细胞非整倍性相交优先与信号的某些分支机构对压力的反应,这一发现与非整倍性的破坏性影响T淋巴细胞,免疫细胞的一种。

“这是一个雄心勃勃的目标不是尝试过,“萨内蒂说。“这就像审问三个主要系统——染色体异常在托托,信号机制内生应力和邻近的免疫细胞失调——只是为了证明一个大胆的假设。

“我们知道任务将是一个挑战,”卡特说,“我们需要创建和完善新的分析工具来测试我们的假设在人类肿瘤异构数据,但这是一个有价值的风险。”

他们说,研究结果显示,癌症细胞的应激反应是一个出乎意料的非整倍性和免疫细胞之间的联系减少免疫能力和抗肿瘤的作用。“这也表明分子发布的非整倍性细胞影响另一种类型的免疫细胞-巨噬细胞通过颠覆他们的正常功能把它们变成肿瘤促进演员。

这些发现提供了新的机会了解肿瘤恶化的渐进积累之间的平衡染色体异常在肿瘤的进化和进步衰变抗肿瘤免疫力,作者说,信号响应的压力测量和调节的关系。

实际上,他们说,一个新的非整倍性分数定义染色体异常的负担,为研究开发的,可以设置一个新的模式来评估患者的肿瘤恶化的生物阶段,被用来推断免疫状态。

“这也可能通知新的药物或基因干预的机会,干扰特定分支的UPR的中介aneuploidy-driven局部免疫失调。这种non-immunological方法可以使癌症免疫疗法更有效,“萨内蒂说。

参考:西安年代,et al。展开的蛋白质反应肿瘤非整倍性局部免疫失调的链接。EMBO代表。2021;e52509。doi:10.15252 / embr.202152509

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