为什么一个白血病突变并不总是导致疾病?

为什么有些人基因突变与白血病有关保持健康,当别人用同样的变异发展血液癌症吗?在一项新的研究发表在血,南加州大学干细胞实验室的科学家们的荣禄发现了一个机制,有关白血病突变不同疾病发展潜力——一项发现,可能最终导致一种识别突变患者面临的风险最大。

探索这一悖论,第一作者查尔斯Bramlett和他的同事们标记和追踪个人小鼠造血干细胞发生突变的基因名为TET2,髓系白血病患者中普遍存在。科学家发现,造血干细胞的一个子集,其progeny-known clones-made总人口的巨大贡献血液和免疫细胞。over-contributing克隆往往产生大量的“骨髓”细胞包括免疫细胞称为粒细胞,这可能导致骨髓性白血病。

也有显著的差异在over-contributing克隆的基因活性,而其余的克隆。over-contributing克隆显示减少活动在几个已知基因抑制白血病和其他癌症的发展。他们还显示基因参与的活动也会降低“RNA剪接,”删除非编码序列的过程从RNA携带信息的DNA中,细胞的蛋白质合成机制。

这些RNA拼接基因之一,Rbm25,表现出显著的降低其活动over-contributing克隆。探索Rbm25的影响,科学家们使用CRISPR / Cas9基因编辑操作的活动Rbm25 TET2突变的细胞。他们发现,增加Rbm25活动减缓了细胞的增殖。相比之下,减少Rbm25活动细胞繁殖更快,,还导致Bcl2l1基因的RNA拼接的变化,调节细胞程序性死亡,也称为细胞凋亡。细胞凋亡是至关重要的自然过程清除身体的异常细胞,如癌前期细胞繁殖也积极和积聚危险的突变会导致疾病。

依照这些新发现老鼠,Rbm25活动也与白细胞数量负相关,可怜的人类髓系白血病患者生存。

“我们的研究表明,leukemia-associated基因突变可能引发不同数量的骨髓细胞生产,这可能是调节其他危险因素如RNA拼接监管机构,”陆说,干细胞生物学和再生医学副教授,生物医学工程、医学、和南加州大学老年病学,白血病和淋巴瘤协会的学者。“这些发现可以用来更好地判断哪些患者风险最高,而且现在有趣的可能性发展未来疗法这一目标异常RNA拼接在白血病前期阶段。”

参考:Bramlett C, Eerdeng J,江D, et al。RNA剪接因子Rbm25构成异构preleukemic克隆扩张在老鼠身上。血。2023:blood.2023019620。doi:10.1182 / blood.2023019620

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