健康成年人的大脑被赋予大量的突触,结构继电器信号在神经细胞,使通信、信息处理和存储整个神经系统。除了动态时期大脑学习新信息或技能,“glutamatergic”突触的数量,主要神经元的突触类型使用相互激活,成人基本保持不变。
在脑部疾病,如阿尔茨海默氏症,这些突触连接,保持我们的珍贵记忆,过早被分解和消失。这种突触退化被认为开始之前记忆的丧失和加速疾病的进展。突触变性在神经退行性疾病的原因还没有被很好地理解,主要是因为科学家们尚未解开的关键机制,通常情况下维系这些微小结构(平均直径1微米)在我们的整个一生。
加利福尼亚圣地亚哥大学的神经生物学家已经发现了背后的久机制维护glutamatergic突触。基于这个基本的发现,生物科学分工博士后学者博峰,伊敏邹教授和他们的同事们发现了推动beta-associated突触变性淀粉样蛋白的主要成分。β淀粉样蛋白肽的第36 -氨基酸来源于淀粉样前体蛋白(APP)和淀粉样斑块的主要成分中发现患有阿尔茨海默氏症的大脑。
尽管有巨大的努力,为阿尔茨海默病药物发现没有成功。到目前为止,主要的方法是降低淀粉样β蛋白生产或明确的β淀粉样蛋白斑块。加州大学圣地亚哥分校的研究人员的新发现,发表在科学的进步2021年8月18日,下游提出另一种方法:通过直接保护突触阻断β淀粉样蛋白的不良行为。
Glutamatergic突触与突触前部分高度极化结构从一个神经细胞和突触后从另一个部分。这种类型的极性确保信息流的正确方向。邹的实验室曾发现,在大脑发育高度极化突触结构组装的组件平面细胞极性(PCP)途径:一个强大的信号通路,极化信息沿着组织平面连接。使用超分辨率显微镜,研究人员发现这些相同的卡式肺囊虫肺炎信号组件的精确位置,称为Celsr3, Frizzled3和Vangl2 glutamatergic突触在成年人的大脑。然后他们发现删除这些组件,对于从成人神经元突触的初始装配,可以显著改变突触的数量。这些令人惊讶的发现表明,整个大脑突触数量在正常维护的一个很好的平衡Celsr3(稳定突触)和Vangl2(拆卸突触)。
好奇这些组件是否参与突触退化,他们测试了是否β淀粉样蛋白,突触的关键驱动因素的损失在阿尔茨海默氏症,影响这些蛋白质的功能或交互。在一系列的实验中,他们发现,β淀粉样蛋白寡聚物结合Celsr3并允许Vangl2更有效地分解突触,可能通过弱化Celsr3和Frizzled3之间的相互作用。
“这就像β淀粉样蛋白早就发现了阿基里斯的脚跟的突触,”教授邹说部分的神经生物学,生物科学分工。
当研究者将Vangl2从神经元,他们发现,β淀粉样蛋白不再能引起突触变性神经元文化和动物暴露于β淀粉样蛋白寡聚物。Ryk,卡式肺囊虫肺炎的监管途径与Frizzled3 Vangl2,也发现存在于成人突触和功能相同的方式Vangl2调解突触拆卸。阻止Ryk使用function-blocking抗体可以保护突触beta-induced变性淀粉样蛋白,研究人员发现。
进一步测试假设这个基本信号通路是突触变性的主要目标在阿尔茨海默病,邹实验室使用5 xfad老鼠,一个著名的病理学β淀粉样蛋白的小鼠模型。这种转基因小鼠有五个人类突变导致阿尔茨海默氏症,因此显示严重症状的突触变性和认知功能损失。他们发现,去除Ryk从成人的神经元保护和保存基因敲除小鼠认知功能5 xfad。注入函数阻塞Ryk抗体保护突触和保存在5 xfad小鼠认知功能,表明Ryk抗体是一个潜在的治疗代理。
这些令人兴奋的结果表明,卡式肺囊虫肺炎通路是淀粉样蛋白的直接目标beta-induced突触阿尔茨海默氏症。
“β淀粉样蛋白病理学和突触丢失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段,认知能力下降之前可以检测到,早期干预,恢复平衡的卡式肺囊虫肺炎等途径,对老年痴呆症患者可能是有益的,”邹说。
神经炎症,反映在星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,也是阿尔茨海默氏症的一个特征病理,可引起β淀粉样蛋白积累和促进突触的损失。激动人心的是,邹实验室发现Ryk抗体还可以阻止星形胶质细胞和小胶质细胞的激活在5 xfad老鼠。虽然他们不能区分是否这是由于突触的间接效应保护或炎症Ryk函数的堵塞,或两者兼而有之,邹相信结果符合改进的认知行为,进一步支持Ryk作为一个潜在的治疗目标为保护突触和减少炎症在阿尔茨海默氏症。
“这个发现可能适用于突触变性一般为卡式肺囊虫肺炎组件可以直接调节突触突触目标损失在其他神经退行性疾病,如帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(卢伽雷氏症),“邹说。
参考:
冯B, Freitas AE, Gorodetski L, et al .平面细胞极性信号组件的直接目标β-amyloid-associated glutamatergic突触的退化。科学的进步。2021;7 (34):eabh2307。doi:10.1126 / sciadv.abh2307
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