为什么免疫缺陷只影响一个同卵双胞胎

长期以来，科学家们一直在质疑，在两个基因相同的同卵双胞胎中，只有一个会出现免疫系统紊乱的原因。Wellcome Sanger研究所，西班牙Josep Carreras白血病研究所及其合作者的新研究发现，答案在于免疫细胞-细胞通讯和表观基因组的改变，表观基因组是调节我们基因功能的生物过程的宿主。

这项研究中,今日出版于自然通讯，是第一个在单细胞分辨率上分类常见可变免疫缺陷(CVID)的细胞图谱。研究人员发现，B细胞和其他免疫细胞类型的缺陷导致的“沟通问题”损害了免疫反应，这突出了一些有望成为表观遗传治疗靶点的途径。此外，他们还发现了表观基因组中的主要缺陷。

人类细胞图谱是一个国际合作联盟，绘制健康身体中的细胞类型，为研究健康和疾病提供前所未有的资源。

常见的可变免疫缺陷(CVID)包括一系列由产生保护性抗体的能力降低引起的免疫疾病，这使得个体容易受到持续或重复感染。这些人通常具有较低水平的免疫球蛋白，通常被称为抗体，这是由于产生它们的B细胞存在问题。

虽然同卵双胞胎拥有相同的基因组，但大多数人在出生时都会有少量的遗传和表观遗传差异，而变异的数量会随着他们的一生而增加。但是，如果双胞胎中的一个出现了健康问题，而另一个却没有，在大多数情况下，仅凭基因差异无法解释为什么会出现这种情况。

大约20%的CVID病例可归因于与该疾病相关的基因缺陷。但由于五分之四的病例在很大程度上仍未得到解释，科学家们预测一定有其他因素参与其中。最近的一项研究证实了这一点，该研究将CVID与DNA甲基化联系起来，DNA甲基化是一种表观遗传过程，可以使特定基因的水平升高或降低。

在这项新研究中，来自Wellcome Sanger研究所和Josep Carreras白血病研究所的研究人员生成了单细胞数据，以调查与CVID有关的表观遗传因素。样本取自一对同卵双胞胎，其中只有一人患有CVID，以及更广泛的CVID患者和健康个体。

对同卵双胞胎参与者的分析发现，不仅患有CVID的兄弟姐妹拥有更少的B细胞，而且B细胞缺陷导致了DNA甲基化、染色质可及性和记忆B细胞本身的转录缺陷等表观遗传问题2。此外，研究人员还发现，免疫系统正常运作所需的细胞间通讯存在大量缺陷。

“人体免疫系统不是一个静态的实体，免疫细胞之间的交流对其有效工作至关重要。我们可以在健康的个体中看到细胞如何相互交谈，并由此确定患有共同可变免疫缺陷(CVID)的个体中通信中断的位置。在免疫系统中，这种细胞间的交流对于确定B细胞成熟和产生抗体的能力至关重要。”哈维尔博士Rodríguez-UbrevaJosep卡雷拉斯白血病研究所

研究人员将患有CVID的双胞胎与更广泛的CVID队列中发现的表观遗传变化和细胞间通信问题进行了比较，发现这些问题是相同的，这为该疾病的特征提供了一个坚实的模型。现在的挑战将是利用这些见解来开发新的治疗方法。

“这是许多研究中的第一个，这些研究将着眼于普通可变免疫缺陷(CVID)和其他原发性免疫缺陷，试图确定治疗这些疾病的新疗法。我们已经有了可行的选择，比如免疫球蛋白替代疗法，我希望它能适用于解决我们在这里发现的特定B细胞缺陷。”埃斯特班·巴列斯博士，josep Carreras白血病研究所

除了免疫球蛋白替代疗法，表观遗传药物也可用于治疗免疫疾病，本研究的发现突出了一些值得进一步研究的生物途径，以寻找新的药物靶点。

“这是第一个分类常见可变原发性免疫缺陷的细胞图谱，将对绘制人体每种细胞类型的人类细胞图谱计划做出有价值的贡献。这项研究特别表明，细胞图谱数据可以多么快地应用于更好地了解特定的健康挑战，并开辟新的治疗途径。”Roser Vento-Tormo博士威康桑格研究所

参考:Rodríguez-Ubreva J, Arutyunyan A, Ballestar E等．常见性免疫缺陷单细胞图谱揭示生发中心相关的B细胞反应表观遗传失调。2022.Nat Commun．doi:10.1038 / s41467 - 022 - 29450 - x

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