在小鼠研究中探索肥胖与乳腺癌发展之间的联系

肥胖现在是一种全球性的流行病，它正在增加人们患癌症的风险。美国国家癌症研究所列出了十几种与超重和肥胖有关的癌症．但如何肥胖会增加癌症风险还不清楚。实验室玛莎·a·摩西博士波士顿儿童医院(Boston Children Hospital)的一名研究人员现在指出了两者之间的直接联系——这可能对癌症筛查和治疗产生影响。

摩西和她的团队专注于一种常见的癌症，绝经后的乳腺癌提供令人信服的证据肥胖可能会导致先前处于休眠状态的肿瘤引发新血管的形成，这一过程被称为血管生成或新生血管。一旦得到血液供应的滋养，肿瘤就会生长，变得更有威胁。

然后，研究小组在小鼠身上证明，给予一种抑制血管形成的药物可以使乳腺肿瘤处于休眠状态。

摩西说:“我们知道，一旦血管侵入肿瘤，肿瘤就会开始呈指数级增长。血管生物学专业波士顿儿童医院。“如果我们能延缓肿瘤脱离休眠或早期生长，治疗它们的挑战性就会降低。”

观察肿瘤脱离休眠状态

由Roopali Roy博士研究人员创建了一个复杂的模型，涉及肥胖的绝经小鼠，使他们能够实时观察肿瘤新生血管。然后，他们将携带荧光素酶的人类乳腺肿瘤细胞注射到肥胖和瘦弱小鼠的乳腺脂肪垫中。

最后，为了检测新血管侵入肿瘤的情况，他们将另一种化合物荧光素注入动物的血液中。当荧光素酶和荧光素相遇时，它们会作为生物发光信号发光，表明血管已经到达肿瘤。

研究小组随后通过一系列成像研究追踪肿瘤的生长。

最初，肿瘤没有发光，因为没有血管(因此没有荧光素)到达它们。但在三到六周内，血管开始侵入肥胖小鼠的肿瘤，这些肿瘤急剧变亮。相比之下，非肥胖小鼠的肿瘤在12周时仍处于休眠状态。

来自脂肪细胞的信号

在实验室里，罗伊和她的同事们进一步研究发现，肥胖小鼠的脂肪细胞分泌了更高水平的促进血管生成的化合物:脂脂素-2、血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子。这些显然使肿瘤从休眠状态中出来并开始进展。

罗伊解释说:“肥胖时，脂肪细胞会变得非常大，当这种情况发生时，它们会变得更加缺氧，并开始死于细胞凋亡，这通常会导致炎症。”“这导致脂肪细胞分泌血管生成因子，引入更多的血管，增加氧气输送。如果组织中有一个休眠的肿瘤，它现在被这种炎症性血管生成微环境包围，并可以启动。”

当肥胖小鼠服用舒尼替尼(一种抑制血管形成的药物)时，肿瘤潜伏期延长，无肿瘤生存期增加。该实验室现在已经在多个小鼠模型中表明，这种抑制剂可以使乳腺肿瘤保持在休眠状态。

尿液中的肥胖和癌症生物标志物

摩西实验室现在想把这些发现转化为患有乳腺癌的绝经后妇女，利用它著名的尿液生物库．该实验室的愿景是通过检测肥胖或超重女性的尿液中的生物标记物来筛查乳腺癌，这些生物标记物表明肿瘤已经血管化并开始生长——甚至在它被触摸到之前。

摩西说，检测呈阳性的女性可能会接受血管形成抑制剂或其他靶向药物的治疗，以使癌症处于休眠状态或至少减缓其发展速度。她的团队已经确定了一组尿液生物标志物，并正在验证它们在包括乳腺癌在内的不同癌症类型中的效用。

在一项相关调查中，研究小组正在比较女性减肥手术前后的尿样，以观察手术后生物标志物是否会发生变化。如果其中任何一位女性患上了乳腺癌，研究小组可以在她们早期的尿样中寻找可能预测癌症的标记。

分析脂肪组织

研究人员还通过来自绝经前和绝经后妇女的脂肪细胞(脂肪细胞)生物储存库，探索在癌症背景下脂肪组织是如何变化的。他们与奥本山医院和贝斯以色列女执事医疗中心的乳房外科医生苏珊·波利斯(Susan Pories)医学博士和梅格·洛茨(Meg Lotz)博士合作，获得了手术切除的乳腺肿瘤周围的脂肪组织。为了进行比较，他们从做过减乳手术的健康女性身上获取了乳房脂肪组织。

罗伊说:“我们可以使用RNA测序和其他方法来寻找基因开启和关闭的差异，以及蛋白质组学来观察组织分泌的因素。”“然后我们可以测试这些因素，看看它们是如何影响肿瘤细胞的。一旦我们有了目标列表，我们就可以尝试在培养皿和活小鼠体内将它们敲除，看看这是否会影响肿瘤进展。”

通过这些资源和其他资源，该实验室的最终目标是深入了解与肥胖相关的癌症。

摩西说:“肥胖和一些癌症之间的联系终于得到了重视。”“我们有机会确定这些关联背后的机制，并利用它们来开发针对这些特殊类型癌症的治疗方法和诊断方法。”

参考:杨军，杨建军，志村，等。乳腺肿瘤休眠期的逃脱:肥胖与绝经的汇合。PNAS．2022; 119 (41): e2204758119。doi:10.1073 / pnas.2204758119

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