为什么肿瘤耐药

癌症药物称为ErbB抑制剂已经显示成功许多患者在治疗肺癌、乳腺癌、结肠癌和其他类型的癌症。然而,ErbB耐药性意味着许多其他病人不回应,甚至在那些做什么,肿瘤常回来。

麻省理工学院的一项最新研究显示,这种阻力的发展因为一种叫做妳的蛋白质有助于癌细胞绕过ErbB抑制剂的影响,让他们肆意生长。研究结果表明,结合药物目标妳和ErbB受体可以提供一个更好的方法来对抗肿瘤,福特生物工程教授Doug Lauffenburger说麻省理工学院生物工程系和麻省理工学院的一个附属成员的科赫研究所综合癌症研究。

“耐药性的主要挑战是癌症。人们想出了很多特定基因的靶向治疗和识别药物对他们工作,但阻力只是单纯的问题,”资深作者的一篇论文描述Lauffenburger说8月6日的科学杂志上的发现信号。

ErbBs,上皮生长因子受体家族(举),经常活跃在癌细胞的蛋白质,使它们生长和分裂失控。艾瑞莎的药物是用来治疗肺癌患者肿瘤过多表达一种ErbB突变体,和赫赛汀目标ErbB家族的另一位成员中发现某些类型的乳腺癌。

“有很多出色的药物目标表皮生长因子受体本身或其他的家庭成员,但他们有这些限制,“Lauffenburger说。

系统分析

在新的研究中,Lauffenburger和他的同事着手识别因素帮助肿瘤细胞成为抗表皮生长因子受体和其他ErbB抑制剂。要做到这一点,他们开发了一个新的计算机模型,应用大型数据集称为癌症细胞系的百科全书,其中包括大约1000人类癌症信息行及其对不同药物的反应。

由生物工程研究生亚伦Meyer,论文的主要作者,研究人员创造了一种机器学习程序,可以筛选数据,寻找对中蛋白质,使肿瘤细胞抗表皮生长因子受体抑制剂。在这种情况下,他们寻找EGFR蛋白结合其他可能的蛋白质数据库中,一对。

通过这个分析,研究人员发现,EGFR与妳受体配对似乎是最强的抗表皮生长因子受体抑制剂的标志。他们发现这种模式在许多类型的癌症,包括肺癌、乳腺癌和胰腺。

几个之前有研究表明,过度的妳与抗表皮生长因子受体抑制剂在一个特定的肿瘤,但这是第一个系统研究证明相关,Lauffenburger说。这个“系统生物学”的方法,侧重于生物系统内复杂的相互作用,是至关重要的寻找新的药物共同摧毁癌症的防御机制,他说。

“现在是众所周知的,当你寻找一个途径,你不会得到一个有效的治疗。你最终会与阻力,”Lauffenburger说。“你必须看看途径相结合,你要看整个交互网络。这是唯一的方法。”

一个神秘的线索

然后,在癌细胞生长实验在实验室里,研究人员发现,妳蛋白倾向于集群与表皮生长因子受体在细胞表面,当表皮生长因子受体被激活,妳也变得活跃。妳那么不仅进一步刺激同样的细胞机械表皮生长因子受体的目标,而且还额外途径引发细胞生长和分裂。妳也有助于细胞变得更加能动的,允许癌症扩散到整个身体。

研究还表明,ErbB家族的其他成员除了表皮生长因子受体与妳同样集群。这表明,妳也可以有效抑制治疗乳腺癌依赖ErbB2或过度表现ErbB3卵巢癌,Lauffenburger说。

这项研究揭示了复杂的表皮生长因子受体和其他蛋白质之间的相互作用,帮助肿瘤与表皮生长因子受体抑制剂在初步治疗后再次出现,并可以帮助研究人员开发改进治疗,说崔佛Bivona,医学助理教授在加州大学旧金山。

“暗示出现的结果是,受体激酶破坏互动的方式对治疗的敏感性是很复杂的,”Bivona说,他并没有研究团队的一部分。

高水平的妳曾被发现在三阴性乳腺癌细胞,而缺乏三最常见乳腺癌标记——雌激素受体、孕激素受体和HER2受体。新的发现可能解释了为什么表皮生长因子受体抑制剂不能工作在这些肿瘤,尽管他们有很高的表皮生长因子受体水平,Lauffenburger说。

“三阴性乳腺癌细胞是一个特殊利益的主要是因为它一直是这样的一个谜,为什么他们没有回应表皮生长因子受体抑制剂,”他说。

妳抑制剂的最新研究表明,单独或结合表皮生长因子受体抑制剂,可能三阴性乳腺癌的一种有效的治疗,目前治疗化疗药物有严重的副作用。少量的临床试验正在测试妳抑制剂对不同类型的癌症,老鼠和Lauffenburger现在正计划研究调查结合妳和EGFR通路抑制剂的影响。

生物工程研究生英里米勒和弗兰克•Gertler教授生物学和科赫研究所的成员,也是论文的合著者。这项研究是由美国国家癌症研究所综合癌症生物学计划,国防部乳腺癌研究项目,科赫研究所前沿研究项目。