朝着更好的抗癌药物
大多数癌症是由多种因素引起的变化从一个人到另一个地方。为了揭开这种复杂性,基因导致癌症必须确定各自的发展。这种基因被称为致癌基因。
致癌基因的一个很好的例子是CDK8:细胞周期蛋白依赖性激酶8。Misregulated CDK8结肠是发展的一个重要因素,乳房癌和皮肤癌。因此,近年来已经进行了相当大的努力,开发药物,专门针对CDK8,不影响其他分子CDK8密切相关,但对人类细胞的生存至关重要。拜罗伊特大学的一个研究小组在Claus-D博士领导的生物化学家。库恩已经发现在健康人体内CDK8被激活。研究结果发表在《华尔街日报》的美国国家科学院院刊》上美国”。除了小说基本生化的见解,提出了结果表明CDK8-specific抑制剂可能发展的一种新方法。
MED12基因结合并激活CDK8
研究小组感兴趣的主要是如何激活癌基因CDK8健康细胞。”一个重要方面是CDK8不发生在我们的细胞分子作为一个个体,但总是在一个复杂的和三个伙伴。作为这个复杂的一部分,CDK8完全不同的属性,这就是为什么它是至关重要的调查CDK8作为复杂的一部分”,解释了该研究的第一作者,拜罗伊特Felix Klatt研究生。使用结构生物化学-加上系统生物学研究小组破解CDK8由两个三个伙伴,激活细胞周期蛋白C和MED12基因。他们证明只是一小部分MED12基因的激活CDK8负责。由于其结构,拜罗伊特科学家命名的这部分“MED12基因激活螺旋”。
“MED12基因激活螺旋”是经常在肿瘤突变
“之后我们发现了“MED12基因激活螺旋”,我们很惊讶地发现大量的突变与子宫肌瘤,乳腺癌和慢性淋巴白血病在这个区”,Claus-D博士的报告。库恩,拜罗伊特研究小组由非编码RNA基因调控,这是巴伐利亚精英网络的一部分。“老实说,我们之间的协议的程度基本生化研究和人类肿瘤的序列分析是意想不到的。”Through subsequent biochemical experiments, his team was able to show that the mutations do not lead to a destabilization of the CDK8-containing complex, as previously suspected. Rather, there is a spatial rearrangement of the 'MED12 activation helix' within the complex, which leads to an abnormally reduced activity of CDK8 - a condition that most likely contributes to tumor development.
希望新的CDK8-specific药物
绑定MED12基因的CDK8不仅改变其活动,它还改变酶的活性部位CDK8。(通过解释:CDK8是所谓的激酶,即它修改各种目标分子磷酸基,是重要的细胞的基因阅读机械)。Claus-D博士。库恩的研究小组能够显示,这种结构性变化导致II型激酶抑制剂的情况不再绑定有效CDK8和抑制它。”相反,这意味着未来所有试图抑制CDK8必须至少关注CDK8三重复合体,细胞周期蛋白C和MED12基因。如果像过去,抑制剂开发只对CDK8与细胞周期蛋白C在复杂,由此产生的化合物很可能无效的在人类细胞”,对CDK8 Claus-D博士总结道。库恩。
参考:Klatt et al。(2020)。精确定位MED12基因的激活螺旋刺激CDK8激酶活性。《美国国家科学院学报》上。DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1917635117。
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