酵母、人类干细胞驱动新发现的帕金森病药物靶点

描述的平台,其有效性是本周双重论文在线发表在《科学》杂志上加速药物候选地址的发现帕金森症等神经退行性疾病的基本病理。今天,不存在这样的药物。

帕金森病(PD)和神经退行性疾病,如亨廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏症的特点是蛋白质错误折叠,导致有毒蛋白质的积累在中枢神经系统的细胞。细胞形成蛋白质的α-突触核蛋白,例如,长期以来一直与帕金森病有关,使这种蛋白质一个看似合适的治疗目标。

在寻找化合物可能会改变蛋白质的行为或比如说alpha-synuclein-drug企业往往依靠所谓的靶向性屏幕测试大量的化合物对蛋白质的影响问题的快速、自动的时尚。虽然有效,这种方法是有限的,它发生在试管中。看似很有前途的化合物从靶向性屏幕可能完全不同,当他们从体外环境生活环境。

为了克服这个限制,Whitehead的实验室成员苏珊林奎斯特已经转向表型屏幕的候选化合物在生命系统进行了研究。林奎斯特的实验室,酵母——分享人类细胞的细胞生物学核心服务生活的试管研究蛋白质错误折叠和识别的问题可能的解决方案。转基因酵母细胞过度生产α-突触核蛋白作为鲁棒模型基于PD的毒性蛋白。

“表型屏幕可能在确定药物靶点和充分利用潜在的化合物,”Daniel Tardiff说林奎斯特实验室的科学家和科学论文的主要作者。“在这里,我们让酵母告诉我们是一个很好的目标。我们让活细胞告诉我们扭转α-突触核蛋白毒性的关键。”

屏幕上的近200000种化合物,Tardiff和合作者确定一个化学实体,不仅扭转了α-突触核蛋白在酵母细胞毒性,而且部分获救神经元模型线虫线虫和鼠神经元。值得注意的是,细胞病理包括受损细胞贩运和氧化压力的增加,减少治疗所确定的化合物。通过提供的化学内特惟布奇华,麻省理工学院的实验室,Tardiff发现化合物正在通过恢复功能由一个细胞蛋白质的关键贩卖,以前认为是无药可治”。”

但是这些发现适用于人体细胞吗?要回答这个问题,夫妻团队Chee-Yeun涌和Vikram Khurana领导第二项研究发表在科学研究神经元来自诱导多能干细胞(iPS)细胞产生帕金森患者。细胞和分化神经元(一种受损的疾病)是来自病人进行α-突触核蛋白基因突变和发展积极形式的疾病。确保任何病理发展培养神经元可能仅仅是由于遗传缺陷,研究者还控制神经元来自“诱导多能性”细胞的突变被纠正。

钟和Khurana使用酵母核蛋白毒性数据模型的财富在关键线索细胞过程,成为摄动患者神经元在这道菜。引人注目的是,风险敞口确定的化合物通过酵母屏幕Tardiff的研究逆转这些神经元的损伤。

“这是非凡的获救的复合酵母细胞和患者神经元以相似的方式,通过相同的目标花费的目标我们就不会确定没有酵母遗传学来指导我们,”库拉纳说,林奎斯特实验室的博士后科学家和马萨诸塞州总医院神经学家招募病人参与这项研究。Khurana认为异常发现发生在疾病的早期阶段。如果是这样,成功操作的目标识别可以帮助减缓甚至阻止疾病进展。

参与研究的人员,这些发现的惊喜。因为神经退行性疾病(如帕金森病主要是衰老,疾病建模在培养皿中利用“诱导多能性”细胞的神经元生长被认为是极其困难的,如果不是不可能的。

“很多,包括自己,怀疑我们能找到任何神经退行性疾病的重要病理改变病人的细胞,”钟说,高级研究科学家林奎斯特实验室。“至关重要的是,我们还在事后验证这些病态的大脑,所以我们很有信心这些相关的疾病。”

对这些科学家下一步包括化学优化确定的化合物在动物模型和测试它。此外,他们确信这个yeast-human干细胞发现平台可以应用于其他神经退行性疾病的酵母模型已经开发出来。

“使用酵母遗传学鉴定化合物及其对疾病的基本病理机制说明了我们构建的系统的力量,“林奎斯特说,他也是麻省理工学院生物学教授和霍华德·休斯医学研究所研究员。“它是至关重要的,我们继续利用这种力量,因为我们减少的速率人们死于癌症和心脏病,这些可怕的神经退行性疾病的负担将会上升。这是不可避免的。”