锌指模型有望用于基因治疗

多伦多大学(University of Toronto)和纽约大学(New York University)的研究人员已经开发出一种新技术，可以设计蛋白质，针对人类基因组中的任何一段DNA，为更广泛的健康状况的基因治疗打开了一扇大门。

研究人员将锌指蛋白与DNA之间数十亿次相互作用的数据输入到机器学习模型中，然后该模型可以生成与任何给定DNA序列结合的工程锌指。

“几十年来，设计锌指来结合特定的DNA目标一直是一个未解决的问题，”麻省理工学院的教授菲利普·m·金(Philip M. Kim)说唐纳利细胞和生物分子研究中心在多伦多大学Temerty医学院工作。“我们的工作应该能够实现新一代的体内疗法，这些疗法已经被证明很难用CRISPR和其他DNA靶向技术来开发。”

《华尔街日报》自然生物技术发表了发现今天。

锌指蛋白是一类常见的调节基因表达的人类蛋白质，这是一个将遗传信息转录成RNA分子和蛋白质的过程。科学家们早就看到了它们的潜力，因为它们可以自然地与DNA结合，比CRISPR和相关技术触发免疫反应的可能性要小，而且体积足够小，可以与临床递送方法一起使用。

但是锌指很难被改造——对于每一个新的DNA目标，科学家们都必须通过一个费力且经常不成功的工作流程来改造一种新的蛋白质。新系统通过一个通用模型解决了这个问题，该模型提供了与CRISPR相当的易用性，并且可能具有更高的DNA特异性。

“我认为这个系统为锌指和CRISPR提供了公平的竞争环境，”金教授说分子遗传学“CRISPR在基础科学领域已经非常成熟，但我们的系统在生命系统应用方面有很多优势，特别是锌指是人类蛋白质，作为注射药物会更安全。”

该系统还可以产生许多不同的蛋白质，这些蛋白质具有相同的功能，为将治疗方法推向临床提供了更多选择。

金和他的实验室与纽约大学朗格尼健康中心的一个研究小组合作开发了锌指模型生物化学与分子药理学格罗斯曼医学院系统遗传学研究所的研究员。

诺伊斯实验室已经研究锌指多年，他们通过创建几个锌指库的高通量筛选，收集了锌指蛋白和DNA之间490亿次相互作用的数据。他们的方法结合了两个层面的数据:单个锌指和DNA之间的相互作用，以及每个锌指和相邻手指之间的相互作用。

这些锌指对相互作用影响DNA结合，从而影响基因表达。

Kim和他的团队开发的机器学习模型反映了Noyes实验室的数据合成方法。“我们的模型是分层的，所以它利用了他们第一阶段筛选的现有数据——以及他们第二阶段数据的一部分——来预测哪些锌指会在某些情况下与其他手指兼容，”金实验室的博士生、论文的共同第一作者奥萨马·阿卜丁说。

该模型部分基于ChatGPT的技术基础，ChatGPT是一种软件应用程序OpenAI它模拟了人类的对话。该模型使用大型、高度详细的数据集和类似于自然语言处理的技术生成锌指蛋白的氨基酸序列。

研究人员展示了锌指系统的实用性，他们将其命名为ZFDesign，通过重新编程人类转录因子——锌指蛋白来调节DNA到RNA的转录。他们与Donnelly中心的Tim Hughes和Mikko Taipale教授合作，调整了几个转录因子的DNA结合目标，并对其进行编程，使其激活或抑制多个基因。

重编程转录因子的临床应用可以针对由单倍功能不全引起的疾病——复制基因的缺失或失活，如某些癌症和被称为埃勒斯-丹洛斯综合征的结结组织疾病——或与有毒基因重复有关的疾病，如神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏症和亨廷顿氏病。

Kim说，该系统已经产生了具有临床潜力的锌指蛋白设计，他在多伦多的团队和纽约的团队都对它的效果感到惊讶。研究人员已经成立了一家名为TBG Therapeutics的公司，旨在利用这项技术开发新的疗法。

金说，新系统也为基因编辑和CRISPR有用的其他应用带来了希望，尽管它的影响可能在转录因子重编程领域最为强烈。

下一步是提高系统的特异性。Kim说:“目前的模型旨在优化给定锌指蛋白与其靶标的结合，但没有内置的与其他靶标相互作用的意识。”“优化特异性将需要对这些其他相互作用进行建模。”

金说，研究人员正在努力建立一个提供更多特异性的模型。“在表观遗传学和基因治疗领域，这项工作令人兴奋，我期待着看到我们可以用这项技术取得什么成就。”

参考:Ichikawa DM, Abdin O, Alerasool N，等。锌指设计的通用深度学习模型使转录因子重编程。生物科技Nat》．2023:1-13。doi:10.1038 / s41587 - 022 - 01624 - 4

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