减少引线结构优化的综合负担:一种新的软件辅助方法

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出版日期:2005年12月21日

简介

药物的体内生物活性取决于其到达预期作用位点的能力，通常是通过一个运输过程，该过程涉及屏障穿透和跨越，但会受到各种形式的结合的阻碍，从而限制疗效。血浆蛋白结合、组织分配、血脑屏障通透性等均受药物理化性质(logP、pKa、水溶解度等)的影响。在活性筛选后，通常有利于优化所选先导化合物的性质，通过进行小的结构改变来提高其输送能力。

对这一过程的一个主要警告和挑战是，只有优化所需性能而不对铅的活性或毒性特性产生负面影响的修改是可以接受的。像试错这样的努力是低效和昂贵的，需要一个系统的方法来指导结构优化过程。通过结合物理化学性质预测器和生物可接受的取代基的严格评估数据库，药物化学家可以减少需要合成的类似物的数量，以实现最佳的类药物性质。一个软件辅助的方法将概述这里使用乙酰磺胺嘧啶为例。

软件说明

ACD/结构设计套件建立在分子物理性能的行业标准预测基础上，提供了一个结构设计工作室，允许快速识别和评估化学相关的修改，以帮助优化分子物理性能。这套ACD/Labs软件产品中的技术有助于:
•建议取代基以修改logP, logD，溶解度或单个pKa值。
•通过确保建议的取代基改变已在其他成功的临床环境中进行过评估，最大限度地减少可能的负面影响。

方法与理论

这种软件引导方法的详细理论基础已经在其他地方给出，只在这里总结(1-4)。该软件利用结构、电离或亲脂性之间容易观察到的经验趋势，以及它们与所需终点(如溶解度、渗透性、血脑屏障穿透性等)的相关性。不同的物理化学性质影响端点。例如，在药物化学系列中，可以通过增加电离和降低亲脂性来增加溶解度。

虽然了解pKa、logP和logD如何影响溶解度，以及如何评估和识别创造性取代基置换是有利的，但这些知识可以很容易地纳入专家结构设计算法，这些算法可以利用pKa、logP、logD和溶解度的高精度预测算法。这些专家算法允许药物化学家将他们的计划主要集中在期望的终点和反应的可行性上，而不需要深入了解复杂的物理化学趋势。

结构优化相关的挑战

在确定了有前途的化合物之后，有许多标准可以用来指导进一步的结构优化。例如，药物化学家可以在某种程度上计划他们的化学修饰，以增加或减少特定的物理化学参数，使其更接近以下一个或所有性质的药物值:
•溶解度
•LogD
•LogP
•pKa

让我们假设乙酰磺胺嘧啶是我们的主要候选，而且它的溶解度太低。图1所示。a显示了在pH值5.5时的结构及其计算性质——这是胃肠道中口服可吸收药物的普遍pH值。

图1a选择乙酰磺胺嘧啶先导化合物进行进一步结构修饰优化。

如图1b所示，使用现有软件计算先导化合物或多个类似物的关键物理化学性质是相当简单的。事实上，批量模式计算很容易让人探索大系列化合物的行为。然而，由于存在无限多可能的更改，盲目地测试任何和所有可能的修改通常是不实际的，也不真正可行。对于物化趋势的知识和各种取代基建议的经验仍然非常需要快速得到具有优化物化性能的化合物。

虽然该领域的专家可能能够根据自己的经验缩小可行的修改范围，但系统地应用结构-性质关系往往有利于选择最好的可能类似物首先进行合成。ACD/结构设计套件的目的是:通过系统和协同的计算机辅助方式利用知识和现有经验，缩小需要考虑的类似物的数量。

图1b乙酰磺胺嘧啶的理化性质计算。

取代基数据库的详细信息

ACD/结构设计套件的一个关键部分是它的取代基数据库，它捕获了在制药工业和其他领域使用的10,000个取代基的一些累积经验。对于每个化学片段，数据库包括pKa值、摩尔体积、摩尔折射率、汉施常数(¹)和各种Hammett sigma (s)电子取代基常数。这些性质有助于使实验趋势合理化，并与新的性质相关联。为了最大限度地减少在药物设计中引入潜在毒性片段的机会，数据库取代基搜索可以仅限于那些以前在临床评估中使用过的取代基。数据库中包含的2000个类药物片段提供了潜在较低毒性风险的间接指示。

计算机辅助结构设计:简单的工作流程

一旦要优化的先导化合物被绘制或导入到ACD/Structure Designer模块中，向导界面将指导用户定义适当的优化参数和必要的端点条件。

1)选择“优化属性”:程序首先询问是否需要增加或减少水溶解度、logD、logP或pKa属性值。对于本例，将选择增加溶解度。

2)选择改造部位及pH值:如图2所示，药物化学家被要求套索他们希望修饰的部位，以调节所选的物理化学性质。必须小心避免选择可能是药效团一部分的区域，因为这种环境的改变可能会对受体位点的结合产生不利影响。pH值设置为5.5，这对胃肠道来说是一个合理的值。

图2乙酰磺胺嘧啶修饰片段的选择。

3)选择优化参数:由于溶解度是电离度(pKa)和亲脂性(logP)的函数，用户可以根据pKa、logP或两者进行优化。在这种情况下，我们选择了两者的优化。

4)优化取代基选择:在大多数情况下，药物化学家希望取代基能够保留原始化合物的酸/碱特性。因此，从ACD/结构设计套件的数据库中可用的取代基选择，或由用户添加，可以缩小范围以匹配被取代的取代基的一般类别。可以选择酸性、碱性、两性离子、两性或中性。由于先导化合物上的二嗪环在pH值5.5时是中性的，因此在本例中选择中性选项。

5)寻找合适的修改:到目前为止所采取的一系列步骤导致了根据所做的选择自动创建查询。在这一点上搜索将产生93个结果，各种取代基被确定为潜在的替代品。但是，记住保持父元素的整体拓扑结构相似是很重要的，可以通过添加一个约束来缩小搜索查询，即取代基必须包含父元素中存在的六元环。新的查询如图3所示，现在产生了35次命中。

图3修改后的自动查询创建将搜索范围缩小到六元环取代基。

6)完善暗杀名单:此时，建议通过结构相似度搜索，根据点击量与原文的相似度进行排序。在我们的例子中，对原始二嗪环进行相似性搜索，可以识别出5个结构性质非常相似的取代基，如图4所示。使用复选框(每个结构窗格的右上角)允许交互式地选择四个看起来最有希望进行最终评估的片段。

图4所选的类药物取代基在保持与母体结构高度相似的情况下表现出所需的溶解度增加趋势。

7)最终评估:每个建议形式的计算溶解度值可以在一个方便的图形格式中进行审查，如图5所示。父分子首先显示在左下角，并提供了与类似物相关的参考点。

图5选定分子的溶解度图。

单击图形上的数据点将自动显示与数据点关联的相关结构。图6显示，对二嗪环进行小的修改，相对于母体(红色框中突出显示)，产生了所需的溶解度改善。由于修饰相对较小，不包括假设的药效团，因此药物与靶酶的结合不会受到影响是合理的。

图6类似物与母体分子的比较

其他性质，如极性表面积，自由旋转键，logD，和规则5过滤器都可以绘制，以允许所需的化合物以直观和可视化的方式选择。这使得用户可以非常快速地减少需要合成的类似物的数量，从而为组织节省大量的资源和材料，并且总体上为制药公司提供更多的机会来填充管道。

结论

ACD/结构设计套件允许化学家快速确定一系列可能的改变先导化合物，以改善分子的物理化学性质，无论是提高logP, logD, pKa，或溶解度。用户友好的界面提供了一种加快工作流程的方法，帮助药物化学家提高效率，更快地将产品推向市场。

致谢

Ed Kolovanov, Fedor Gorohov, Daria Jouravleva和Antony Williams。

参考文献

1.R. DeWitte, F. Gorohov，和E. Kolovanov，基于性质的设计方法I:参数影响溶解度，ADMET-1会议，圣地亚哥，加州，美国(2004)。
2.R. DeWitte, F. Gorohov，和E. Kolovanov，基于性质的设计方法II:评估基本取代基，ADMET-1会议，圣地亚哥，加州，美国(2004)。
3.R. DeWitte, F. Gorohov，和E. Kolovanov，基于属性的设计方法学III:识别创造性取代基，ADMET-1会议，圣地亚哥，加州，美国(2004)。
4.R. DeWitte, F. Gorohov，和E. Kolovanov，基于性质的设计方法IV:杂环置换，ADMET-1会议，圣地亚哥，加州，美国(2004)。