研究表明三价PROTACs目标蛋白质的降解更有效
邓迪大学的研究人员和Promega公司如何“三巨头九头蛇”极大地提高了目标蛋白质的降解效果。这个发现打开新的可能性的领域革命性的药物发现的癌症和其他目标。今天的研究发表在《自然化学生物学。
目标蛋白质降解
目标蛋白质降解的化学生物学领域革命性的药物发现。它涉及拉拢细胞的自然处理系统消除疾病,导致蛋白质。该系统适用于不同治疗领域包括肿瘤、炎症、皮肤医学、免疫学、和呼吸道疾病。
有辱人格的目标蛋白质提供了几个优势传统的抑制剂。这种类型的药物可能显示更大的响应即使在低剂量,和更精确的潜在减少副作用和抗病性。这个类中的第一个化合物,称为Proteolysis-targeting嵌合体(PROTACs),作为候选药物进行试验对各种癌症,并通过临床试验进展。
PROTACs是传统小分子设计有两个头,称为二价或heterobifunctional化合物。然而,新的研究由邓迪中心的目标蛋白质降解(CeTPD)与生物技术公司合作Promega脱离这种传统设计和显示,降能器可以显著提高了让他们三价,即。组成的三头。
小说三价PROTACs
最好的三价PROTAC设计的研究人员被证明是非常有效的比他们的前任二价化合物,细胞研究中显示较强的抗癌活性更低的剂量和改进的药理反应在一个更大的剂量范围。
“三头可以在PROTACs比两个,”塞Ciulli博士说,中心主任目标蛋白质降解。“我们假设我们可以提高降能器自锁到靶蛋白更有成效。为此,我们设计了三价PROTACs通过添加额外的此种配体,实际上更有效地创建一个破坏致癌蛋白的三头。”
邓迪/ Promega团队证明了新的PROTAC作品由于组合效果的两个重要特性的蛋白质和小分子分子识别——贪欲和协同。贪欲是指多个两个分子之间的相互作用的合力。协同现象,与多个结合位点的分子亲和力的配体结合后剩余的结合位点增加其中的一个。
研究人员得出结论,三价PROTAC概念提供了一个新战略,改善显示在许多方面的下降的药物作用,可能在未来被应用到更广泛的蛋白质的目标,包括那些无药可治认为是。如果是这种情况,提出了一种可能性的科学家能够开发更容易对疾病的药物,目前没有有效的治疗方法,大大扩展可用的治疗的数量。
“我们这个项目的重大风险,但它的成功打开了新的大门高度有效的降能器的设计,以及其他multi-specific化合物,”Danette Daniels博士说,资深研究科学家和组长Promega公司。
