免疫反应在COVID-19:病理生理学机制来治疗

COVID-19大流行性滚动到第二个年头,继续折磨。2019年12月以来,当爆发第一次出现,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)已经感染了1.53亿年人们和由此产生的疾病,COVID-19,已经造成超过320万人丧生,2021年5月。病毒利用了血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体广泛表达在人类的身体,以获得进入细胞。因此,尽管它的名字,病毒通过病毒导致多器官损伤肺部以外的组织取向以及多方面的病理生理学,包括免疫系统过度活跃,微血管损伤和代谢紊乱。虽然它可以在所有年龄段是致命的,老个人尤其容易受SARS-CoV-2,住院的风险更高,重症监护室(ICU)承认和死亡率随着年龄的增长。此外,comorbidities,如糖尿病和心血管疾病,也可以使COVID-19患者易患严重疾病或死亡,而这些条件在老年人可以更普遍。

免疫系统功能障碍一直是一个反复出现的主题和活跃的研究领域大流行。是相关的众多方面COVID-19,从疾病病理生理学和所谓的“细胞因子风暴”的根本原因在老年人死亡风险更高。此外,有多种渠道的调查治疗发展COVID-19通过免疫系统。本文将审查之间的交集COVID-19-induced细胞激素风暴与功能失调的免疫功能在老年以及利用免疫系统药物开发。

免疫衰老和我nflammaging:煽风点火

尽管COVID-19发生病理生理学是复杂的,通过多种途径,通过免疫系统过度活跃细胞激素风暴是一个突出的特点。 ” 细胞因子风暴 生产过剩是一个总括的术语的促炎细胞因子的反应失控的免疫激活,包括传染病风险敞口,”解释呢 肖恩·x愣 和老年医学专家教授老年医学、老年医学分部的医学系,约翰·霍普金斯大学医学院的。“COVID-19细胞激素风暴体现高度的c反应蛋白(CRP)和多个 促炎细胞因子 ,如白细胞介素- 6 (il - 6)与疾病的严重程度。此外,COVID-19感染改变免疫细胞概要;例如, 淋巴细胞减少 淋巴细胞减少(T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞),也与疾病严重程度。”

愣的重点在于阐明如何COVID-19感染的免疫系统特征勾结年长人群的增加风险。“大流行以来,很明显,先进的年龄是一个重要的危险因素在COVID-19各种不良结果,从住院或ICU导纳, 插管 、死亡率、或综合得分”,阐述了愣。“我们已经感兴趣了解老年人的特征容易使他们严重感染。通过我们的努力,我们开发术语中的“免疫假说”COVID-19感染,”他讨论了这项工作。在大流行之前,愣的研究集中在免疫期间感染,如慢性 巨细胞病毒 感染和 免疫对流感 在 老年 人群。“随着年龄的增长,我们的免疫系统进行改造的过程 免疫衰老 ”。这些变化包含功能下降或减少初级淋巴组织的大小( 如 胸腺退化),降低了生产的幼稚T细胞和B细胞。与此同时,T细胞CD28表达少,costimulatory表面受体,影响其功能。此外, 免疫曲目 合同,从幼稚细胞,免疫反应的新传染性病原体,记忆细胞,只有程序识别和传染性病原体。因此,自适应的免疫系统停止正常运转。在平行,失调也发生在先天免疫,通过巨噬细胞和树突状细胞功能下降。

”这个故障在先天和适应性免疫系统功能,降低免疫细胞的防御已经临床影响老年人,尤其是那些虚弱的在最古老的子集(如八旬老人,中及以后)。他们变得更容易受到感染,包括SARS-CoV-2和更有可能遭受不利的结果,”解释愣了。高龄还创建一个状态inflammaging,免疫衰老的一个组成部分,特点是慢性低度炎症。这种炎症状态在老年人口的发展导致许多常见的与年龄有关的慢性疾病,如痴呆、心血管疾病和残疾。“关于COVID-19感染,这inflammaging表型可能'老年人细胞激素风暴和糟糕的结果。在我们的“免疫假说”COVID-19感染,我们认为,首先,免疫衰老使老年人更易受影响COVID-19感染,其次,inflammaging使得他们更容易经历细胞激素风暴。总的来说,这说明了一个糟糕的场景的老年人口,”愣解释道。

不幸的是,免疫衰老也可能影响老年人群的疫苗的功效。“虽然疫苗临床功效试验声称超过90%,即使在老年人中,他们倾向于保持健康和相对年轻,即。,不到80年的历史。我的假设是,这些疫苗,尽管使用新的mRNA平台,年长的和虚弱的患者可能不太有效,”愣了警告。“如果COVID-19老年人做合同,有几个有希望的治疗方法,基于免疫系统。最近的研究表明抗糖皮质激素的好处地塞米松。恢复期血浆疗法,这是一个被动免疫治疗通过在SARS-CoV-2-specific抗体的人已经感染,也可能是有益的,如果早早开始,包含抗体效价高。“尽管进步照顾COVID-19患者随着大流行的继续,愣认为有必要弥补一些知识差距在这个领域进一步提高护理。“我们仍然不知道哪些关键免疫系统组件是战斗SARS-CoV-2成功的关键。我们不知道关键机制体内病毒使用复制和传播,破坏细胞,造成损害。甚至还不清楚病毒如何触发细胞激素风暴,尤其是老年人,而且在孩子,所谓的“多系统炎症syndrome-c在罕见的情况下”。”Leng and his team continue their research to fill these gaps in the anticipation they will be able to provide better care to the geriatric population.

免疫系统疗法:传播希望

意识到免疫系统参与COVID-19病理学调查了几个途径寻求发现机制和潜力 治疗 目标。 Eric Vivier 教授 Aix马赛大学 和何 pitaux大学医疗de马赛 在 法国 动机的关注是这类研究的目标。“大流行真正动员我们的努力。我们想成为全球努力的一部分解决问题。我们是 免疫学家 并开发出一种技术在免疫系统和思想我们可以是有益的,”Vivier回忆道,他决定参与进来。

” 首先,我们需要定义COVID-19病人的免疫特性。所以,我们异形血液和支气管肺泡灌洗(BAL) 流体 ,这意味着流体从肺部,从患者 COVID-19 不同程度的感染。这包括病人paucisymptomatic,即。,they had few symptoms, to those of intermediate severity with 肺炎 最严重的情况下,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。我们感兴趣的识别不同的免疫档案通过检查病人全方位的疾病严重程度,”Vivier解释说他的方法。“我们指出,c反应蛋白和促炎细胞因子il - 6与疾病严重程度相关,以及多种趋化因子,亚兰(巨噬细胞炎性protein-1β)CCL2(单核细胞化学引诱物蛋白1)和CXCL9 (monokine由interferon-γ)。这些细胞因子和趋化因子的产生和影响骨髓细胞,促使我们直接的关注 补充 系统”。

的 补体系统 (或级联)是先天免疫系统的一个部门,感官和清除病原体。这个途径补充一部分C5的一部分,这是裂解成C5a C5b;后者结合分子生成额外的补充 膜攻击复杂(MAC ),一个造孔结构,溶解病原体(图1)。


图1所示。膜形成复杂的攻击。

ca5 绑定 其受体C5aR1, mediat 荷兰国际集团(ing)强烈的髓细胞chemoattraction和激活。“C omplement overactivation参与炎症和免疫疾病,这是非常让人想起COVID-19严重感染的炎症过程。事实上, 补充组件存款 以前检测到的吗 肺上皮细胞 与其他病毒感染的患者。因此,我们决定在我们的研究中,关注C5a”Vivier解释道。他和他的团队继续测量C5a等离子体水平,增加的步进式 paucisymptomatic 、中度和严重COVID-19病人。这些发现是伴随着额外COVID-19感染关键免疫改变日益恶化,包括淋巴细胞减少(减少淋巴细胞),n eutrophilia (增加中性粒细胞)和减少循环炎症 单核细胞(CD14^低CD16⁺)。“可能出现炎症单核细胞减少,因为他们离开循环交通组织,“Vivier解释道。“而且,这些循环COVID-19患者中性粒细胞和单核细胞表达 C5aR1 和产生的il - 6、TNF和CCL2,当他们暴露于重组C5a。”

当Vivier和他的团队检查了BAL COVID-19 ARDS患者,他们还发现C5a沉积,确认他们的假设在补充参与。此外,BAL患者细胞因子升高和免疫细胞的改变形象,完全不同于健康人。 “这真的涉及C5a严重COVID-19病理生理学。因此,我们利用 avdoralimab 抗体,块C5a-C5aR1互动,来评估是否可以阻止补体激活COVID-19的上下文中。首先,我们发现avdoralimab阻塞C5a-induced中性粒细胞活化和迁移和细胞因子的生产从COVID-19 patient-derived单核细胞在体外。第二,avdoralimab也有效地抑制C5a-induced急性肺损伤在人类C5aR1敲入小鼠模型在活的有机体内。具体地说,它降低了C5a-triggered CD45⁺, 嗜中性粒细胞 , 单核细胞免疫细胞 渗透 进入肺和改进组织学参数。”Encouraged by these exciting findings, Vivier has launched a clinical trial to test avdoralimab in COVID-19 patients (NCT04371367). Vivier also 发表的研究 在COVID-19 NK细胞免疫反应的作用。“我们发现抑制自然杀伤细胞免疫的检查点。这是另一个令人兴奋的发现,因为有良好的免疫抑制剂检查站利用其功能。总体而言,我们知道COVID-19病人需要新疗法,我们希望我们的工作能帮助有助于改善这种疾病的科学认识。”