长期以来，疫苗一直被用作预防几种传染性疾病的措施，近年来，疫苗正被开发用于治疗某些类型的癌症。现在，人们对使用疫苗预防阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病的兴趣越来越大。一种能够阻断AD和/或pd连接蛋白形成的疫苗可能有可能显著延迟或阻止疾病的发作。
分子医学研究所(IMM)最近宣布将MultiTEP(通用疫苗平台技术)授权给Nuravax．该平台在临床前研究中显示出有前景的初步结果，克服了激活衰老免疫系统的一些挑战。要了解更多关于MultiTEP、迄今为止的结果以及该平台如何应用于其他神经适应症和疾病，188金宝搏备用记者采访了Nuravax的首席执行官Roman Kniazev。
安娜·麦克唐纳(AM):为什么阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病?
罗曼·克尼亚泽夫(RK):阿尔茨海默病是一种复杂的多因素疾病，就像肥胖和癌症一样，涉及遗传和环境风险因素，共同导致两种标志性病理:β-淀粉样斑块(a β)和神经纤维缠结(tau)的逐渐积累。有许多不同的假设，但大多数科学家和医生都认为Aβ和tau参与了AD病理(炎症、氧化应激、神经退行性变)。一旦病理开始，就几乎不可能停止，其复杂性让科学家们争论其根本原因。
不可否认的是，Aβ和tau之间的相互作用是疾病病理的主要驱动因素。这种病理可能早在35-45岁就开始了，但一个人可能会在多年甚至几十年后出现认知障碍的最初迹象。到目前为止，AD治疗一直专注于在疾病发生后进行病理治疗，但我们认为预防是阻止或至少将AD发病推迟10至20年的最有效策略。
AM:所以，治疗疾病的最好方法就是从一开始就避免发病。疫苗是完美的工具。你能解释一下Nuravax的疫苗开发方法，以及MultiTEP如何克服其他公司遇到的一些挑战吗?
RK:Nuravax是使用一种独特的疫苗是基于通用MultiTEPIMM开发的平台技术．这个平台刺激记忆和naïve T辅助细胞进而激活B细胞生产抗体的产生率比疫苗高得多目前用于临床试验．由于产生了大量抗体，其目的是预防/抑制一个β和/或tau蛋白聚集阻止或至少延缓疾病的发作。
考虑到到0.5%的抗体产生于大脑之外能越过血脑屏障，免疫系统必须怎样强烈刺激产生大量抗体，使阿尔茨海默病疫苗起作用。Nuravax的疫苗有三个组成部分:
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专有的MultiTEP载体平台，包含12个不同的混杂肽(片段)连接在一起的短片段，激活广泛的T辅助细胞，并显著增加B细胞的抗体生产;
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三份a β和/或tau毒性阿尔茨海默病靶标表位，为B细胞提供信号，以产生针对这些分子的高滴度抗体;
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一种免疫系统刺激剂(佐剂)，优于它的竞争对手，能超级促进抗体的产生。
我们从IMM获得了专利，MultiTEP可以生产疫苗，触发免疫系统的细胞成分，即所谓的记忆T辅助细胞，而不会对平台本身产生抗体。
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我们的临床前数据显示，12个片段足以在100%与人类一样具有免疫系统的非人类灵长类动物中刺激非常高的免疫反应。
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基于multitep的疫苗能够在所有被研究的灵长类动物的免疫系统基因多样性中引发抗体的产生。
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我们的疫苗不会诱导针对MultiTEP中所包含的表位的特异性抗体，并且只产生针对平台本身构象表位的低水平抗体，这意味着患者可以继续接受我们的疫苗作为每年的增强剂，而不是使用能够被机体识别并迅速清除的大载体的AD疫苗。
为什么采用不同的方法(DNA和重组蛋白)?这种多管齐下的攻击有什么好处?
RK:DNA疫苗是一种独特的替代免疫方法，其特性可能有利于开发一系列针对不同疾病的疫苗，包括阿尔茨海默病。DNA疫苗接种的一个主要优点是能够在没有佐剂的情况下激活先天免疫，并诱导适应性体液和细胞免疫反应。DNA疫苗具有较强的优势:a)成本低，b)易于储存，c)运输要求简单。
然而，这种疫苗接种策略尚未被人类广泛接受，主要原因是在将疫苗运送到细胞核的临床试验中，其免疫原性较低。最近，这种情况发生了改变，由PharmaJet设备提供的首个预防性DNA疫苗已在印度获批用于COVID-19。我们正计划使用相同的设备来递送我们针对病理性淀粉样蛋白、tau蛋白和a-突触核蛋白的DNA疫苗。
然而，为了在有AD风险的人群中诱导高滴度抗体，我们可能还需要DNA启动物/蛋白质促进方案。这将使我们能够为人们接种对抗淀粉样蛋白的DNA疫苗，并每年接种针对a β或tau或两者同时进行的重组佐剂蛋白质疫苗。
AM:你能分享一下临床前研究的初步发现吗?
RK:MultiTEP的设计目的不仅是激活年轻人和中年人的免疫反应基因，还可以激活免疫系统受损的老年人(所谓的免疫衰老或免疫耐受)。因此，我们在动物模型中测试了我们的疫苗的效果。特别是,使用MultiTEP技术，我们开发出了克服免疫耐受的疫苗，并在接种了阿尔茨海默病疫苗的小鼠模型和具有与人类类似免疫系统的老年非人类灵长类动物模型中引发极高水平的抗体。通过在有阿尔茨海默病风险的接种人群中产生大量抗体，我们可以阻止淀粉样蛋白的聚集和斑块的形成，以及病病性tau蛋白的积累，从而延缓疾病的发生。
总的来说,我们的发表未发表的数据表明，所有基于MultiTEP技术的疫苗都能在近亲繁殖的小鼠(包括AD和PD的小鼠模型)、近亲繁殖的兔子和具有类似人类免疫系统的非人类灵长类动物中诱导产生高滴度的抗体。
AV-1959R和AV-1980R在特殊的AD转基因小鼠模型上进行治疗效果试验。这些转基因小鼠类似于疾病进展的早期和后期阶段，类似于在临床诊断为AD的患者中观察到的情况。
例如，PS19转基因小鼠在特定的大脑区域出现tau病理。因此，我们分析了接种佐剂AV-1980R对tau病理的影响，以及这种病理与行为改善之间的关系。
的AV-1980R疫苗诱导了极高滴度的抗体，这些抗体可以识别AD脑切片中所有形式的病理性错误折叠tau(例如，神经纤维tau缠结和斑块相关的营养不良神经突)。接种疫苗也改善了行为PS19 tau转基因小鼠。简而言之，新物体(NOR)和新地点识别(NPR)测试是基于啮齿动物自发倾向于花更多时间探索一个新物体和新地方，而不是一个熟悉的地方。数据表明，接种AV-1980疫苗后，与对照组小鼠相比，识别指数提高，对不熟悉的物体和位于新位置的物体的探索显著增加。因此，接种疫苗可显著减少tau病理，并预防PS19小鼠的年龄相关运动和认知缺陷，这意味着一个V-1980R免疫治疗是AD免疫治疗的有效策略。基于这项研究和我们最近完成的其他研究，包括ind使能研究(论文已提交)，我们计划向FDA申请并获得AV-1980R一期临床试验的许可。
我们还设计了组合双疫苗接种方法在Tau22/5xFAD (T5x)生物基因小鼠中同时靶向Aβ和tau病理。
T5x小鼠模型显示聚集的Aβ的积累，加速了老年小鼠大脑中错误折叠和过度磷酸化的tau的积累。因此，这些双基因小鼠出现了高度侵袭性的Aβ和tau病理，代表了我们双疫苗免疫原性和有效性测试的最有价值的模型。
用a β-和tau-靶向疫苗混合免疫的双基因小鼠产生了高的a β-和tau-特异性抗体滴度，可以识别人类AD大脑部分的老年斑和神经原纤维缠结/神经线。接种疫苗可显著降低小鼠大脑中可溶性和不可溶性总tau蛋白、过度磷酸化tau蛋白以及不可溶性Aβ的水平。因此，用强佐剂配制的AV-1959R和AV-1980R是免疫原性和治疗性强的疫苗，联合使用可以有效地减少双基因小鼠AD的两个标志性病理。
我们的tau蛋白疫苗AV-1980R在免疫系统类似人类的老年非人类灵长类动物中接种3次后诱导的平均抗体滴度为1:25 6 000(论文已提交)。
综上所述，所有这些发现都为进一步开发这种疫苗技术以在人类AD中进行最终测试提供了依据。值得注意的是，我们计划在2022年完成IND使能研究，并请求FDA批准双疫苗的一期试验。
AM:您是否计划将Nuravax的MultiTEP技术应用于其他神经系统适应症?这项技术还能应用于更广泛的疾病吗?
RK:是的，我们的专有疫苗平台是通用的，它可以用于各种神经适应症的疫苗的开发。MultiTEP对中枢神经系统疾病尤其有帮助。是的，这个平台也可以用于开发针对其他疾病的疫苗。在我们的研发过程中，我们有一种帕金森病疫苗和针对各种牛头病的疫苗。重要的是，我们应该有相关的非侵入性生物标志物，以启动有疾病风险的中老年人的预防性疫苗接种。
答:新冠肺炎疫情加快了全球疫苗技术的发展。Nuravax会从这种情况中受益吗?公司未来的里程碑是什么?
RK:值得注意的是，新冠肺炎加快了全球疫苗技术的发展。疫苗是AD治疗的未来，而Nuravax处于这一开发工作的前沿。我们相信，如果我们能预防或减缓病理性A的积累β在发病前接种疫苗，我们可以显著地预防或延迟发病。
因此，IMM将继续专注于开发基于MultiTEP的新的突破性产品，而Nuravax将改变神经退行性疾病预防的格局。该公司将聘请临床开发专家，帮助加快FDA对预防疫苗的批准广告唐氏综合症，PD以及各种牛头病变。与此同时，Nuravax正在努力吸引各种战略合作伙伴，包括开发中枢神经系统疾病疫苗的制药公司。
Nuravax的目标是在治疗的市场上创造一个新的细分市场副主任和PD．这个部分需要组合的基于一组非侵入性和准确的疾病生物标志物，为无症状(健康)的AD和PD风险人群提供安全且高度免疫原性的疫苗。该公司估计，美国这个市场的规模为每年约4000万无症状的ad前患者。
Roman Kniazev接受了科技网络科学作家Anna MacDonald的采访。188金宝搏备用
