下游加工精密医学:时代的趋势和挑战
药物开发和生产在过去二十年经历了巨变,1从轰动一时的小分子到高度个性化的生物制剂2和细胞和基因疗法。因为这些疗法是为特定人群设计的,他们不需要大规模的制造业务的种类,许多公司和合同开发和生产组织(CDMOs)优化。
虽然这些药物可能为患者提供重要的价值,小批药物可能不会为一个更大的公司在经济上是可行的生产——特别是如果他们有一个广泛的管道。公司正在努力解决这种脱节,优化他们的流程对小批生物制剂。
本文讨论的一个关键领域,创新是必要的:下游加工。调查显示下游处理仍然是一个严重的瓶颈——一个显著影响总体生产。3对治疗和疫苗需求的飙升由于COVID-19流行只是加剧了这些瓶颈。4,5许多人在探索替代过程和产品,如新色谱柱,更好地反映了现代制造业的需求。生物制药领导人迫切需要这些类型的解决方案来提高生产力、效率和灵活性的下游处理。
药物开发的趋势
新药模式
顾名思义,精密医学是针对每个人的医疗保健改善结果,减少副作用。这个领域拥有先进的迅速在过去二十年中,高选择性的生物制剂和新形式包括双特异性,trispecifics,抗体药物配合(adc),细胞因子和定制的细胞和基因疗法(CGT)。这些模式引入了新的制造的挑战,许多相关药物的效力。
”adc是一个验证形态和肿瘤学的球员越来越认识到他们的发现和开发工作一样重要。我们是真正在ADC复兴11日通过ADC和超过100年的发展,“说女士Ayturk,博士,过程工程和bioconjugation高级主管Mersana疗法。Mersana疗法是推动小说adc的管道,包括它的领先候选人UpRi (upifitamab rilsodotin),目前正在研究卵巢癌。
药物与更大的效力产生日益复杂的监管要求。结果,这些强效分子的处理,包括adc,需要专业设备和专业知识。开发人员必须找到制造合作伙伴可以安全地处理高效分子,同时满足监管要求。
转向精度药物
下一代测序等技术(上天)提供关键的见解疾病的司机,6,7和个人如何应对药物。在过去的二十年里,这些信息帮助开启一个新时代精密医学,针对独特的突变在癌症或特定通路罕见或自身免疫性疾病(图1)。因为这些药物治疗疾病的目标人群,这些“孤儿”药物往往是在小批量生产。
图1:计数FDA孤儿药/精密医学名称和批准(1983 - 2019)。8
一次性技术
上升的“一次性”一次性技术也影响下游生产流程和效率。一次性反应堆,膜和色谱系统减少费力的清洗过程,给公司和CDMOs更大的灵活性来处理各种各样的项目。小规模的生产,他们可以更容易地改变了一次性产品和切换到一个新的疗法。这种转换功能可以减少交叉污染,9提供了更好的微生物污染水平控制和确保公司生产高纯度的产品。总的来说,一次性技术减少时间和资源花在清理和设置不同的药物,提高运营效率。
“你再也不能构建一个工具只处理一种药物。您的设备必须能够处理多个药物有效,越来越多,我们看到一次性技术支持,”解释道卡斯帕米ø你博士,首席技术官AGC生物制剂。AGC生物制剂是一个全球CDMO提供微生物与哺乳动物的功能以及资本利得税,实现早期阶段通过后期阶段项目无论大小,鳞片。
Møller进一步表示,“一次性一次性技术是快速推动制造业的创新我们看到今天。作为一个例子,在上游加工,我们开发和实现了6-PackTM扩展的概念,它允许我们从一个种子接种和收获的几种主要生物反应器培养建立灵活扩展的过程。”
他说,这种能力是很重要的,因为制造发射后体积不确定对一些分子,即使临床试验和发射制造业是建立在一个标准的2000 l规模。的6-PackTM扩展技术允许制造商调整规模发射后很快。
生物制药专家,我们采访了同意一次性用品现在用于生产过程的每一步,从制备缓冲,缓冲存储器和洗出液收集到药物调剂,重的房间。然而,一些技术,如一次性色谱柱和膜,还没有看到广泛采用尽管消除耗时的包装的列、资格、存储和后续的超大号的列和增加吞吐量。这些都将在不久的将来变得更加普遍。
“前一段时间,很明显,膜是一个伟大的选择列和越来越广泛的应用。我们用flowthrough膜,特别是看到巨大的成功”Møller解释道。“总的来说,我认为我们接近未来的制造业,我们实现完全可支配流程包括所有的色谱步骤支持所需的灵活性,是罕见的疾病和体积小制造”。
连续的下游加工
虽然不是独特的生物制药行业,逐渐从传统的批处理转移到连续加工也影响治疗制造。启动和停止每一批,连续处理是一个无休止的循环。这种方法可以减少生产成本的精确药物不需要增加规模。10,11
在连续的生物工艺,连续色谱过程是至关重要的实现高纯度的产品。连续色谱过程使用几个色谱柱以并行的方式:作为第一列进行加载,所有其他步骤——清洗、洗脱、再生和re-equilibration——是在其他列。12一项研究进行了成本分析传统的批处理和连续处理200公斤的单克隆抗体(mAb)生产发现后者减少下游加工的商品成本约9美元/公斤。13,14
设备适合挑战
对于较小的生物制药公司致力于生产高附加值精密的药品,批准的新浪潮是既兴奋又疲惫。这些挑战之一是寻找合适的设备来处理每个药物的生产。
“设施适合是一个很大的挑战和超前思维至关重要,“Ayturk说。“制造业合作伙伴中,多数是针对标准或通用的优化过程显著更大的容量。有差距在寻找合作伙伴提供各种尺度的操作,提供服务的药物需要high-potent处理和/或集成过程,分析开发和发布活动。找到一个可以处理的制造伙伴IND-enabling活动和生产需要反对激进的时间可能是一个挑战。”
供应链问题
COVID-19流行供应链施加压力15和人员配备,许多CDMOs和CMOs坚定预定一年或更多。小生物技术和生物制药公司没有制造能力最终取决于CDMOs可以剩余或支付溢价,因为他们争夺制造能力和大规模的药物。
作为一个工程师在一个新兴的癌症免疫疗法公司所说:“如果你有一个GMP运行需要在7个月完成,但树脂上的交货时间和产品需要两年,这是一个挑战。”
精密医药制造业的新浪潮加上COVID-19大流行正在推动短缺在新树脂和下游加工所需的缓冲区。一些市场人士引用交货期超过一年的几个月。
帮助减轻这些风险,许多团体都积极识别第二个供应商对重要商品。例如,制造商需要特定的一个已知的树脂去除杂质应该找到备份产品有类似的树脂或膜。这种额外的安全层可以帮助公司满足临床试验所需的期限或病人最需要这些疗法。
其他备份计划可以证明更费力。“在某些情况下,当我们意识到我们的列致力于大规模GMP临床补给批次没有按时交付,我们不得不重新审视传统的工作方式和重建一次性和重用的制造方法之间的桥梁,“Ayturk说。“我们重新骑自行车和树脂一生的研究,同时也重新规定清洗和存储方案进入我们的流程,以确保不间断供应诊所,因为病人等待。”
下游加工解决方案
生物制药公司和CDMOs的目标是与药品生产,以确保有效的药物达到最需要它的人群。然而,正如上面所提到的,这个目标可以通过供应链中断短缺和缺乏足够的生产能力。
药物开发人员开始制造之旅或寻求适应可以借鉴这些中断和相应的计划。这个方向的一个重要的一步是评估替代技术清理杂质。
多年来“膜技术已经成熟明显,已经成为生物工艺的一个重要组成部分。尽管现有的膜技术,戈尔的引入膜亲和捕获能力是小说和填补了技术差距,可以替代现有的黄金标准,蛋白质色谱法。戈尔的蛋白质膜创造的可能性发展膜基DSP处理火车是灵活的,一次性,完全集成,使scale-agnostic处理。这项技术可以为新模式的改变,以及模块化的和连续的生物工艺的应用。”——是女士Ayturk。
从历史上看,生物制药行业缓慢采用新技术,有充分的理由。监管机构和其他利益相关者价值证明产品和一致性。然而,在某种程度上,最新的技术必须成为跟上发展的现状药物形式和制造过程。
CDMOs有时很难说服客户,这些新技术将为他们的产品工作。“自然,没有人想成为第一个在实施新技术。他们想知道有多少第1批准使用这项技术,“Møller解释道。“然而,我们也看到了更多的发展和强大的推动实施新技术和创新被FDA在过去的十年。所以客户希望新技术可能被纳入他们的工作流。我们经常与客户协议来实现产品的具体技术,解决了一个独特的问题。”
现在技术和供应链的动机采用新的色谱技术。作为一个生物工艺工程师共享,“这就是好奇我们关于戈尔膜技术需要备份或更换树脂,速度,效率,和长期节约成本。最终,它是关于能够得到药物在市场上为了拯救生命。戈尔的交货期。”
戈尔®蛋白质捕获设备与固定化亲和纯化的目的是精确药物包含一个Fc地区过程发展最初的GMP临床应用。蛋白质捕获设备利用一个独特的聚四氟乙烯膜(ePTFE)解决方案,有助于扩大桥之间的差距一直存在创新上游和下游加工。
打包戈尔蛋白质捕获设备大幅提高生产率高结合容量和流量快,允许更快的路径的临床试验。
作为生物制药下游制造商继续寻求替代解决方案简化流程和拥抱最可行性和效率,减少瓶颈,和生产力将会增加。这将产生积极的影响,制造商把注意力精密医学创新,最终,病人会获得广泛的治疗各种疾病的条件。
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