新的“交货缓慢,升级的剂量”策略来帮助身体目标艾滋病毒疫苗

La Jolla免疫学研究所的研究人员(LJI)发现免疫系统如何转变成一种抗体使得机器能够中和最难以捉摸的病毒之一:艾滋病毒。

研究人员曾经认为,B细胞(使抗体)花了几个星期完善他们的武器对抗病毒的威胁。现在LJI研究表明,一个“交货缓慢,升级的剂量”疫苗接种战略可以促使B细胞花费数月变异和演化pathogen-fighting抗体。

这一发现发表在自然,是一个重要的一步发展中有效、持久的病原体,如艾滋病毒疫苗、流感、疟疾和SARS-CoV-2。

“这表明免疫系统可以做高品质的东西,如果你把它加长,在某些疫苗的情况下,耐心是一种美德,“研究高级作者说LJI谢恩•克罗蒂教授博士学位。

你内的免疫细胞进化

大多数病原体看外星人的免疫系统。他们是不受欢迎的访客在陌生的蛋白质。当人体树突状细胞看到这些奇怪的蛋白质,它们的信号“助手”T细胞开始训练军队。

B细胞附近的信号,一个入侵者,他们显示一个分子标记(称为抗原)的入侵者。B细胞想要有效的抗体中和入侵者,所以他们去一个特别的地方:生发中心。

生发中心微观结构中形成特殊的“淋巴组织”在整个身体。生发中心是对抗病原体的关键,因为他们给B细胞突变和测试他们的抗体。”引擎的调用生发中心人员抗体进化。”B cells that don't mutate and improve their antibodies over time are eliminated. B cells with useful mutations get sent out into the body to wage war.

“这真的是进化,”克罗蒂说。“这个过程可能非常好,导致抗体,成为更好地绑定病毒一千倍。”

生发中心生活快,英年早逝

生发中心也是原来的弹出式商店。一旦威胁已经过去,生发中心崩溃。没有人知道为什么生发中心崩溃,但必须有一些法术的分子信号。

克罗蒂的实验室中,最大的问题是如何让生发中心延长营业时间。时间是很重要的,因为一些病原体只能中和罕见,高度专业化的抗体。

艾滋病毒就是这样一个难对付的顾客。艾滋病毒是覆盖着糖分子的隐形斗篷,病毒可以改变它的形状,因为它进入细胞。这隐形,这为免疫细胞变形能力使得它很难发现有用的艾滋病毒抗原目标。

因此,生发中心B细胞开始推出“低亲和力”的抗体。这些抗体不能绑定和中和艾滋病毒在一个非常有效的方法。而不是用扳手扔进了艾滋病毒机械,身体就扔在棉花球。

艾滋病毒的结构变化也会导致“高亲和力”抗体绑定真的能牢牢地错误的目标。想象射手试图阻止愤怒的公牛,射击它的尾巴。

克罗蒂认为B细胞需要更多的时间变异。“需要很长时间,许多细胞分裂,在你得到幸运和一个合适的突变终于发生了,”克罗蒂说。的想法是长在生发中心B细胞突变和完善自己,越有可能运气,B细胞产生广泛中和抗体对抗HIV。

稳扎稳打的疫苗策略

多年来,克罗蒂和他的合作者LJI传染性疾病和疫苗研究中心和斯克里普斯研究艾滋病毒/艾滋病疫苗发展财团(CHAVI-ID), HIV疫苗的努力解决部分难题。Crotty实验室具有共同关键研究使用有前途的新疫苗成分和如何最好地激活B细胞对抗HIV。

这项新的研究揭示了伸出的重要性的时期,生发中心B细胞可以进化。

在这项研究中,研究合作者杜兰国家灵长类动物研究中心每两天给恒河猴免疫接种12天。7系列照片包含一个“剂量”升级的艾滋病毒抗原(他们想要的蛋白质在艾滋病毒免疫系统学习目标)。

”模式模拟自然感染比只是一个免疫,”解释LJI博士后哈利Sutton博士担任co-first这项新研究的作者与前LJI教练Jeong Hyun李,现在博士,资深科学家IAVI中和抗体在斯克里普斯研究中心。

一群猴子不接种疫苗,但其他两组10周后收到了助推器的疫苗。

然后研究者追踪免疫反应通过检查猴子淋巴结。该团队还监视个人生发中心B细胞的发展。他们的工作表明,生发中心保持活跃和B细胞继续进化为六个月后最初的名字。萨顿指出,这项研究将在六个月后结束,但生发中心可能如果研究已经持续了更长时间。

所以高度进化的B细胞如何测量?研究人员进行了基因测序分析分析免疫细胞记忆和抗体结合能力。

他们发现猴子的名字系列但从未提振了稳定和持久的抗艾滋病病毒抗体在六个月后人口。这些non-boosted动物也有更多的免疫细胞(T卵泡辅助细胞)准备认识到艾滋病毒抗原和B细胞发射到战斗。提高动物确实有一个“峰值”抗体数字升压后,但是他们没有得到相同的高质量的抗体。

交货缓慢,剂量升级策略已经得到了回报。大剂量抗原的免疫系统有可能考虑到足够的“品味”的病毒,生发中心准备保持开放和B细胞促使发展尽可能长时间解决威胁。

下一步更好的疫苗

对艾滋病毒接种时,看来时间真的是长期保护的关键。给疫苗助推器过早可能中断已经有效的过程。“你想启动免疫应答,然后让它做它的工作,”克罗蒂说。“让它试着接受尽可能多的抗体进化可以在你回来之前加强免疫的作用。

当然,为期12天,7-shot方案会”成为大多数人不切实际的幻想。“如果你想给人一个HIV疫苗的地方他们严重受到病毒的影响,这主要是撒哈拉以南非洲地区,你不能指望人们在每两天疫苗两周,”萨顿说。“所以我们如何能重现这些发现使用更少的疫苗吗?”

这个团队现在正看他们是否能达到相同的抗体与两种疫苗质量,而七。他们也在研究是否可以设计一个信使核糖核酸疫苗火花一样慢慢的随着时间的推移产生抗原B细胞进化。这个后续工作正在通过的大量资金支持比尔和梅林达•盖茨基金会。

长寿的生发中心COVID-19来说也是重要的战斗。Crotty解释说,原COVID-19疫苗做了一个出色的身体迅速取得的高亲和性抗体初始SARS-CoV-2变体。Crotty实验室的研究表明,B细胞对SARS-CoV-2保持进化至少四个月,给他们机会变得更加有效。

不幸的是,有一个下降的抗体抵御最近SARS-CoV-2变体,如买卖和οBA.1。克罗蒂很感兴趣调查很长疫苗交付方法如何帮助。

“我们的新研究表明,如果你想很好的中和抗体变异,这些长生发中心可能是方法。”

参考:李JH,萨顿HJ,科特雷尔,et al . Long-primed生发中心与持久的亲和力成熟和克隆迁移。大自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05216 - 9。

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。