比较三种方法的评价细胞因子风暴风险早期发展生物制药和临床阶段

细胞因子释放综合征和细胞因子风暴(CRS或CS)是可能致命的免疫反应的特点是大规模释放,在一次注入一些治疗性抗体或生物制剂,促炎细胞因子的IL2 IL4,白细胞介素6、IL8, IL17, TGFb TNFa和/或IFNg免疫细胞。2006年,比1期临床试验,一个人性化anti-CD28 superagonist,引起了附近的致命细胞激素风暴反应6 6健康志愿者。比没有预测的不良反应临床体外或体内的标准电池测试,包括额定马力GLP的研究。后续的种间差异分析发现底层细胞负责细胞因子风暴,CD4 + CD45RO + effector-memory T细胞CD28表达在人类而不是灵长类动物。此外,人类T淋巴细胞,但不是外周血effector-memory T细胞,发现活性比,质疑体外的效用或使用PBMC CRS的体外测试。比临床试验前的灾难,体外的标准方法评估细胞因子释放综合征是添加水测试抗体或生物文化PBMC的24到72小时,然后测量细胞增殖和炎症细胞因子释放。这个简单的方法是现在已知的风险缺乏足够的敏感性来准确评估CRS或CS。自那以后,大量的努力进入创建一个体外试验能够概括体内的效果。至少三种方法改善报告,在某些方面,CRS预测能力:(a)的测试固定化抗体在塑料,(b)培养PBMC的HUVEC的和(c) pre-culture PBMC的高细胞密度。这项工作的目标是识别风险的分析,可以准确地预测CRS和CS与临床实验的biotherapeutics有关。 The assay must be suitable for routine use in a biotherapeutics development program and must use soluble, not plastic immobilized, test article to allow for meaningful comparisons between test and control articles and correlation with in vivo dosaging. To be considered predictive, the assay should, as a starting point, recapitulate in vitro the known in vivo biology of CRS in that subsaturating concentrations of anti-CD3 (clone OKT3) and saturating concentrations of superagonistic anti-CD28 should each trigger pro-inflammatory cytokine production.